臍療輔助治療肝硬化腹水的Meta分析

李 婷 徐春軍 李尚點 劉 丹 武 璇

1.北京中醫(yī)藥大學研究生院 (北京， 100029) 2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科

當腹腔內(nèi)的游離液體超過200 ml時稱為腹水[1]。約有50%的代償期肝硬化患者10年內(nèi)可出現(xiàn)腹水[2]，一旦出現(xiàn)腹水，1 年病死率為15%，5 年病死率為44% ～ 85%[3，4]?，F(xiàn)代醫(yī)學常規(guī)治療包括病因治療、應用利尿劑、補充白蛋白、放腹水等[5]。研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水較單純西藥治療可顯著提高總有效率[6]。臍療是指將藥物做成適當劑型敷于臍部，或在臍部施以某些物理刺激來治療疾病的方法[7]。本研究結(jié)合超聲檢測來評價臍療輔助治療肝硬化腹水的療效，并納入高質(zhì)量文獻增加信度，為臍療輔助治療該病的臨床運用以及進一步的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型：臨床隨機對照試驗，對盲法及分配隱藏不作限制。②研究對象：確診為肝硬化腹水，有明確的診斷標準，無年齡、性別、病程限制。③干預措施及對照方法：治療組患者采用藥物敷臍，可配合艾灸神闕、紅外線照射儀照射臍部，與對照組有同等的基礎治療。對照組包括空白對照、安慰劑對照、西藥常規(guī)治療對照、中藥內(nèi)服結(jié)合西藥常規(guī)治療對照。④結(jié)局指標：結(jié)合超聲檢查結(jié)果評價治療前后的腹水變化：Ⅰ/Ⅱ級腹水消退率[8]、臨床有效率[9]、腹水分度[5]； 腹圍、體重、24 h 尿量；Alb、ALT、AST、TBil；不良反應。

1.2 排除指標 ①未說明試驗對象的一般情況，基線不可比。②非肝硬化腹水，如惡性腫瘤腹水、肝衰竭腹水、心源性腹水等。③干預方式包括針刺、耳穴壓豆、藥物灌腸，操作部位包括神闕穴以外的身體部位的貼敷、艾灸、理療等，不同臍療方案的組間對照。④療效觀察未包括治療前后超聲檢查腹水情況。⑤重復發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)存在矛盾者。

1.3 文獻檢索方法 在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library 檢索已發(fā)表的文獻，語言限定為中、英文，檢索各數(shù)據(jù)庫自建庫至 2019 年 2 月 9 日。中文檢索詞: 腹水、腹腔積液、臍療、敷臍、神闕， 隨 機。 英 文 檢 索 詞: ascites、Abdominal cavity effusion、umbilical therapy。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征分別進行主題詞聯(lián)合自由詞、關鍵詞、篇名聯(lián)合全文進行綜合檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者獨立、重復篩選文獻和提取資料，交叉核對結(jié)果，若遇分歧，討論解決或由第 3 名研究者裁定。①文獻篩選：首先將初檢文獻導入 endnotes X8.2 進行管理，閱讀標題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。剩余文獻仔細閱讀全文再次篩選，以確定最終符合納入標準的文獻。②資料提取：納入研究的基本信息、研究方法和可能存在的偏倚、研究對象的特征、干預措施、結(jié)局指標、研究結(jié)果、其他需要收集的信息資料。報告了多次隨訪結(jié)果的研究僅提取最后隨訪數(shù)據(jù)。

1.5 納入研究文獻的方法學質(zhì)量評價 應用Cochrane偏倚風險評價工具對納入研究文獻的方法學質(zhì)量進行評價。共7個條目:隨機序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評價者盲法、不完整結(jié)局報告、選擇性結(jié)局報告及其他偏倚。每個條目參照Cochrane偏倚風險評價標準做出“低風險偏倚”、“不清楚”和“高風險偏倚”的評價。納入文獻的質(zhì)量評價與偏倚風險評估均由2位評價員獨立完成, 最后交叉核對結(jié)果, 不一致的地方由第3位評價員介入并通過討論達成一致, 得出結(jié)論。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用 Cochrane 系統(tǒng)評價軟件 Rev Man 5.3進行 Meta 分析。二分類變量選用相對危險度(RR)為統(tǒng)計量，連續(xù)性變量采用均差(MD) 為統(tǒng)計量，同時給出 95% 可信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，在此基礎上借助I2定量估計異質(zhì)性大小。當I2≤50% 且P≥0.10 時，采用固定效應模型，當I2>50% 或P<0.10 時采用隨機效應模型。如果異質(zhì)性太大，則查找異質(zhì)性的來源，進行亞組分析，考察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。若研究文獻間異質(zhì)性很大而不適合合并結(jié)果，則僅作描述性分析。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得文獻 475 篇，經(jīng)標題、摘要初篩和全文篩選，最終納入 13篇 RCT[10～22]，其中英文文獻1篇[10]，所有臨床試驗皆在中國開展。文獻篩選流程見圖1。納入患者合計 855 例，試驗組與對照組患者的基線特征均具有可比性。其中單純運用中藥敷臍聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療比較的文獻 10 篇[10 ,11,13～15,17，20～22]，中藥敷臍聯(lián)合艾灸的文獻1篇[12]，中藥敷臍聯(lián)合sp治療儀的文獻1篇[19]，采用臍火療法的文獻1篇[16]。納入文獻的敷臍藥物根據(jù)組方原則及藥物組成可分為兩類，其中兼顧扶正祛邪的5篇[12，14～16，18]，祛邪為主的8篇[10～11，13～17，19～22]。試驗療程跨度為14～30 d，僅1項試驗記錄了隨訪[18]。納入文獻的有效率依據(jù)都包括超聲測量治療前后腹水變化。4篇采用中國中醫(yī)藥學會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會大連會議(1993年)所制定的腹水消退療效判定標準[11，13～15]；3篇采用《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》(2003～2005年)制定的臨床療效判定標準[10，18，19]；1篇采用《中藥新藥臨床指導原則》及《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》的臨床療效判定標準[16]；其余5篇未說明療效判定依據(jù)來源。具體納入研究文獻特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 所有文獻均在文中提及隨機分組，納入的 13篇文獻中有5篇文獻使用了隨機數(shù)字表法進行隨機分組[10,12,16,18,20]，其中1項為多中心、隨機對照、雙盲臨床試驗[10]，其余文獻均僅提及隨機字樣而未描述具體采用的隨機方法；無文獻提及隨機分配方案的隱藏；2篇采用安慰劑對照，均說明為雙盲試驗[10，17]，1篇具體說明了雙盲的實現(xiàn)方式[10]，另1篇未說明雙盲方式[17]，故在其他風險項選擇高風險。由于臍療本身的性質(zhì)決定了很難對患者和醫(yī)師進行盲法，對未說明雙盲的試驗，對實施人員和患者實施盲法處均選擇高風險，數(shù)據(jù)統(tǒng)計者及療效評價者實施盲法處選擇不清楚。3篇文獻報告了受試者脫落或失訪的情況[10，16，19]；2篇文獻存在選擇性報告偏倚，1篇未報道癥狀改善情況[12]，1篇未報道不良反應[13]。整體評估：4篇文獻質(zhì)量較高[10，16，18，20]，余文獻質(zhì)量較低。本研究的偏倚風險評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究文獻風險偏倚效果圖

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 結(jié)合超聲結(jié)果評價治療前后腹水變化 所有試驗觀察指標中皆包含超聲評價治療前后腹水變化，6項研究報道了腹水的消退分級[10，11，15～18]，組間無異質(zhì)性(P=0．85，I2=0%)，采用固定效應模型，結(jié)果顯示試驗組I/II級腹水消退率高于對照組[RR=2.67，95%CI(1.67～4.27，P<0．0001)]，見圖3。4篇文獻報道了臨床療效[12，16，17，19]，組間無異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)。采用固定效應模型，結(jié)果顯示試驗組的有效率高于對照組[RR=1.31，95%CI(1.14～1.50)，P=0.0001 ]，見圖4。3項研究報道了患者治療前后的腹水深度[16～18]，3個試驗之間存在中度異質(zhì)性(I2=73%)，考慮與納入文獻量少、研究對象基線不一有關。采用隨機效應模型，顯示治療后試驗組患者腹水深度較對照組淺[WMD=-1. 96，95%CI(-3.28～-0.63) ，P=0. 004]，見圖5。還有4項研究報道了治療前后患者腹水分度變化，均表明兩組患者治療前后腹水分度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且治療組患者的改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，但數(shù)據(jù)無法合并，故不進行Mate分析[19～22]。

圖3 患者腹水Ⅰ/Ⅱ級消退率Meta分析圖

圖4 臍療輔助治療肝硬化腹水患者的臨床有效率Meta分析圖

圖5 臍療輔助治療肝硬化腹水患者的腹水深度變化Meta分析圖

2.3.2 腹圍變化 5項研究報道了治療前后的腹圍差值，組間無異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)。采用固定效應模型，結(jié)果顯示試驗組患者腹圍減少優(yōu)于對照組[WMD=-2.97，95%CI(-2.98～-1.97) ，P<0.00001][10，12，13，15，16]。

2.3.3 體重變化 4項研究報道了治療前后患者體重差值，組間存在輕度異質(zhì)性(P=0.13，I2=47%)。采用固定效應模型，結(jié)果顯示試驗組患者減少體重優(yōu)于對照組[WMD=-1.68，95%CI(-2.02～-1.34) ，P<0.00001][10，12，13，16]。

2.3.3 尿量變化 4項研究報道了治療前后患者24 h尿量差值，組間無異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，結(jié)果顯示試驗組患者增加尿量較對照組多[WMD=200.47，95%CI(147.34～253.61)，P<0.00001][10，12，13，15]。

2.3.4 肝功能變化 9項研究報道了Alb的變化[10，11，13，14，16，18，20～22]，9項研究報道了ALT的變化[10，11，13，14，16，18，20～22]，5項研究報道了AST的變化[11，16，18，20，21]，8項研究報道了TBil的變化[10，11，14，16，18，20～22]，合并分析結(jié)果表明治療組患者在Alb、ALT、AST、TBil改善上優(yōu)于對照組(P<0.05)，見圖2，但肝功能各指標的組間異質(zhì)性都較大，采用隨機效應模型，經(jīng)按各指標基線水平、敷臍藥物組方補瀉原則及療程進行亞組分析，未見異質(zhì)性明顯下降，故僅對其結(jié)果進行定性描述。總結(jié)所納入文獻，1項研究報道Alb、ALT、TBil治療后組間差異均有統(tǒng)計學意義[14]，4項研究報道治療后ALT(和)或AST組間比較差異無統(tǒng)計學意義[10，13，16，18]，僅Alb和(或)TBil差異有統(tǒng)計學意義。3篇文獻報道治療后兩組患者肝功能無明顯差異[15，20，21]。

表2 肝功能指標變化的Meta分析比較

2.3.5 不良反應及安全性 8項研究記錄了不良反應[10,11,13,15～17,19,22]。其中1項研究報道試驗組患者不良反應較多[11]，表現(xiàn)為臍部皮膚潮紅40例， 腹痛8例，瘙癢21例，輕度潰爛2例，僅瘙癢予皮炎平處理，余未予特殊處理，均完成了療程。5項研究共報道試驗組患者臍部皮膚潮紅4例，紅疹3例，臍部皮膚紅腫1例，腹瀉1例，予對癥處理或暫停用藥后皆改善[10,13,15,17,19]。1項研究報道無明顯不良反應，合并此7項研究試驗組患者不良反應發(fā)生率為4.2%[17,23]。2項研究對照組也出現(xiàn)了與試驗組同等例數(shù)的皮膚紅疹，共3例[10,15]。所有文獻皆未報道全身嚴重不良反應。

2.3.6 發(fā)表偏移 全文閱讀報道臨床療效的4篇文獻[12,16,17,19],根據(jù)其療效判定標準，其中3篇文獻的臨床緩解/顯效、痊愈/顯效可與 Ⅰ/Ⅱ級腹水消退率合并[16，17，19]。以Ⅰ/Ⅱ級腹水消退效率為主要結(jié)局指標對納入文獻進行漏斗圖分析。結(jié)果顯示納入文獻都在漏斗之類，兩側(cè)大致對稱，暫不考慮存在嚴重的發(fā)表偏移。見圖6。

圖6 納入文獻漏斗圖

3 討論

肝硬化腹水可歸于中醫(yī)“臌脹病”，屬于“風、癆、臌、膈”4大難癥之一。其病機復雜，遷延難愈，后期病情多變，可見吐血、便血、昏迷等危急癥狀[23]。臍療在臨床應用廣泛，其作用機制包括穴位刺激和藥物作用。神闕穴位于臍中，為諸脈匯聚之所，可聯(lián)系周身，轉(zhuǎn)樞上下，激發(fā)正氣，增強藥效?，F(xiàn)代醫(yī)學也證實臍部表皮角質(zhì)層最薄，且臍下無脂肪組織，肝硬化晚期患者側(cè)支循環(huán)臍靜脈形成，有利于藥物透皮吸收[24]。臍中分布有第十肋間神經(jīng)前皮支的內(nèi)側(cè)支[25]，可促進機體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。經(jīng)臍給藥還可回避口服藥物對胃腸道的刺激以及肝臟的“首過效應”，用藥方便，可消減藥物濃度峰谷現(xiàn)象等[26,27]。在經(jīng)臍給藥的基礎上輔助艾灸、紅外線照射等可促進藥物吸收。臍療給藥途徑和方法與內(nèi)治法不同，但通過藥物的相應藥理作用來調(diào)整人體陰陽平衡，防病治病是其共同的原理之一。本研究所納入的13篇文獻中,所用外敷方用藥頻次前3位由高至低依次為甘遂6次、大黃5次，黃芪4次。甘遂瀉水逐飲、消腫散結(jié)；大黃行氣導滯；黃芪健脾利水。甘遂利尿效果明顯[17]。大黃可利膽、促進腸蠕動和排氣、緩解胃腸靜脈瘀血、減輕內(nèi)毒素血癥，改善肝功能[13]。黃芪可保肝、促進肝細胞白蛋白合成[18]。不同敷臍方因其藥物組成、配比、制作工藝等不同，其產(chǎn)生的療效有別。本研究Meta 分析結(jié)果提示：①無論是從I/II級腹水消退率、臨床療效、治療前后腹水分級還是腹水深度來看，臍療組均優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計學意義。②臍療能明顯減少患者腹圍、體重，增加尿量。③臍療對肝功能指標的改善尚不能得到有效證實。④臍療患者不良反應發(fā)生較少，安全性較高。若出現(xiàn)不良反應可能與患者對所用藥物過敏、貼膜材料質(zhì)量差、貼敷時間過長、操作手法欠規(guī)范等有關。今后應制定標準化制劑方案及操作技術規(guī)范來避免不良反應的發(fā)生。

本研究仍有一定的局限性。①本研究的主要創(chuàng)新點在于結(jié)局指標，納入的所有文獻均包含了治療前后的超聲觀察患者腹水變化，但僅有3篇文獻給出了腹水深度的具體數(shù)據(jù)，余10篇皆選擇了二次數(shù)據(jù)表示超聲下腹水的變化。指南及專家共識將腹水的變化放在肝硬化腹水的療效評價依據(jù)的第1條[5,9]，這提示我們今后進行肝硬化腹水相關的臨床研究需關注超聲腹水結(jié)果評價，并盡量給出具體數(shù)值，有條件者可實施療效評價盲法，以提高證據(jù)的可信度。②本研究所納入文獻僅有5篇使用了隨機數(shù)表，2篇使用了安慰劑對照。大多數(shù)研究都未能做到研究者、操作者、統(tǒng)計者3者分離，使主觀偏倚風險較高。多項偏倚風險評估為不清楚，難以排除偏倚對療效的影響。今后相關研究可參考其中1項多中心、隨機對照、雙盲臨床試驗開展，規(guī)范化試驗設計[10]，避免低水平的重復研究。③本研究所納入文獻大部分未說明隨訪，臍療對于肝硬化腹水的復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率等遠期效果不明，對患者肝功能改善與作用機制未說明，也期望在今后的研究中更多關注這些問題。