70歲以上老年非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素研究

張宇星 王宇 宋偉偉 袁煒煒 許偉 吳劍卿

肺癌是常見的、增齡相關(guān)的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死因的第一位，手術(shù)仍然是肺癌最重要和最有效的治療手段之一［1］。老年肺癌病人常合并各種基礎(chǔ)疾病，器官功能減退，抵抗力低下，因此術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)后感染可延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，影響預(yù)后［2］。本研究旨在了解70歲以上非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）病人術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素，以期遴選出老年肺癌術(shù)后感染的預(yù)警因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年6月至2018年6月在江蘇省人民醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療NSCLC病人的臨床資料141例，其中男79例，女62例，年齡70～83歲，平均（74.32±3.61）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為 NSCLC；（2）年齡＞70歲；（3）預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；（4）接受手術(shù)治療；（5）術(shù)前均未出現(xiàn)感染或潛伏期感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前進(jìn)行輔助放化療者；（2）合并其他腫瘤者；（3）伴有感染性疾病致使中性粒細(xì)胞和（或）淋巴細(xì)胞異常者；（4）伴有自身免疫性疾病者；（5）術(shù)前肺部感染或其他感染性疾病者、行氣管切開等創(chuàng)傷性操作或長(zhǎng)期機(jī)械通氣繼發(fā)感染者、術(shù)前使用抗生素者、臨床資料不全者；（6）心臟、食管、主動(dòng)脈等胸腔器官受累，腫瘤分期較晚的病人；（7）術(shù)后不愿意進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)評(píng)定的病人；（8）術(shù)后進(jìn)行二次開胸手術(shù)的病人。所有病人或者其授權(quán)委托人均知情并同意本次調(diào)查。根據(jù)病人術(shù)后是否發(fā)生感染并發(fā)癥，將其分為術(shù)后感染組（65例）和術(shù)后無感染組（76例）。本研究經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（備案號(hào)：2018-SRFA-077）。

1.2 術(shù)后肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南、歐洲呼吸病學(xué)會(huì)成人下呼吸道感染處理指南和美國(guó)胸科協(xié)會(huì)醫(yī)院獲得性肺炎診斷指南作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，病人出現(xiàn)新的或進(jìn)展的影像學(xué)肺部滲出陰影以及至少2個(gè)臨床感染癥狀時(shí)［新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰；肺部實(shí)變體征和（或）干濕性音；超過38.0℃的發(fā)熱；血常規(guī)提示白細(xì)胞大于10×109／L 或小于 4×109／L；痰液增多或變?yōu)槟撔裕?，診斷為肺部感染。

1.3 資料收集 記錄病人的性別、吸煙史、合并癥、病理類型、病灶位置、腫瘤最大徑、腫瘤是否突破臟層胸膜、是否累及支氣管、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后住院天數(shù)等；按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）第8版TNM分期進(jìn)行腫瘤分期（Ⅰ～Ⅱ／Ⅲ期）［3］；術(shù)前檢測(cè)血常規(guī)并計(jì)算外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；Charlson 合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）依據(jù)病人現(xiàn)有及基礎(chǔ)疾病嚴(yán)格遵照CCI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及原則，每一項(xiàng)疾病參照最新國(guó)際疾病分類（international classification of diseases，ICD），通過檢索分類編碼證實(shí)疾病可納入評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)；肺癌術(shù)后并發(fā)感染的危險(xiǎn)因素首先用單因素二元Logistic回歸篩選各影響因素，將篩選后P＜0.1的危險(xiǎn)因素納入多因素二元 Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基礎(chǔ)資料比較 2組年齡、吸煙史、CCI、病理類型、腫瘤分期、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、D-二聚體、LMR、系統(tǒng)炎癥綜合指數(shù)（AISI）、發(fā)生呼吸衰竭、限制級(jí)抗生素使用、使用呼吸機(jī)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組性別、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR、全身炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、術(shù)后住院天數(shù)、圍手術(shù)期使用抗生素天數(shù)和抗生素聯(lián)用組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表1。

表1 2組臨床資料比較（ˉx±s）

2.2 2組臨床病理特征比較 2組病人在腫瘤最大徑、病灶數(shù)、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否累及支氣管、是否微創(chuàng)治療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組病人在腫瘤突破臟層胸膜、術(shù)中淋巴結(jié)清掃、肺癌根治術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表 2。

2.3 術(shù)后感染危險(xiǎn)因素的分析 將以上老年肺癌病人術(shù)前各影響因素進(jìn)行單因素二元Logistic回歸篩選，最終以術(shù)后是否感染為因變量，性別、術(shù)前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR、淋巴結(jié)清掃和肺癌根治術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃、胸腔鏡手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃、圍手術(shù)期使用抗生素時(shí)間、抗生素是否聯(lián)用為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。 結(jié)果顯示，女性（OR=2.66，95%CI：1.107～6.464）、圍手術(shù)期使用抗生素天數(shù)（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386）是老年 NSCLC術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，術(shù)中淋巴結(jié)清掃（OR=0.337，95%CI：0.094～1.206）是老年NSCLC術(shù)后感染的保護(hù)因素。見表3。

3 討論

肺癌是增齡相關(guān)疾病，肺癌確診時(shí)平均年齡為70歲，2／3病人年齡大于65歲。手術(shù)是肺癌治療最重要和最有效的手段之一。老年肺癌病人合并基礎(chǔ)疾病，器官功能衰退，機(jī)體免疫力低下，容易并發(fā)術(shù)后肺部感染，嚴(yán)重者可出現(xiàn)敗血癥，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此我們對(duì)70歲以上老年NSCLC病人術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究。

朱希燕等［4］研究認(rèn)為性別不是影響老年肺癌術(shù)后發(fā)生感染的影響因素。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，患有肺癌的女性病人，行肺癌手術(shù)切除后，其術(shù)后死亡率及并發(fā)感染率較男性低，這可能與女性肺癌病理類型常為腺癌或處于ⅠA期等有關(guān)［5］。而另一項(xiàng)研究表明，女性較男性肺癌術(shù)后有較高的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率，這可能與女性雌激素分泌水平、吸煙相關(guān)，雌激素可進(jìn)一步促進(jìn)發(fā)生p53突變的腫瘤細(xì)胞增生和生長(zhǎng)［6］。本研究中，2組病人的性別組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即女性病人發(fā)生術(shù)后感染的概率顯著高于男性病人。分析此結(jié)果可能是混雜因素在性別中分布不均所致，如抗生素使用、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中流血量、術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病等存在關(guān)聯(lián)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示女性是此隊(duì)列病人發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素。說明本研究仍提示性別是老年肺癌病人預(yù)后發(fā)展的一環(huán)因素，需引起足夠重視。

表2 2組病人臨床病理特征比較（n，%）

表3 肺癌術(shù)后感染多因素Logistic回歸分析

國(guó)外相關(guān)報(bào)道顯示肺癌術(shù)后感染的發(fā)生率在5.3%～22.0%之間［7-8］。肺部感染和急性呼吸窘迫綜合征是最嚴(yán)重的肺癌術(shù)后并發(fā)癥，病死率在22%～75%［9-10］。對(duì)于老年肺癌病人，呼吸道免疫功能降低、肺功能明顯減退、呼吸道管理欠佳更易誘發(fā)術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生［2］。目前，胸外科肺癌手術(shù)圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素預(yù)防術(shù)后感染，且肺癌手術(shù)為Ⅱ類切口，符合抗生素使用指征。但相關(guān)研究表明圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗生素并不能降低肺部感染的發(fā)病率，且延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間也不能有效抑制肺部感染的發(fā)生率［11-12］。老年肺癌術(shù)后肺部感染的高發(fā)病率與長(zhǎng)期使用抗菌藥物，可誘發(fā)菌群失調(diào)繼發(fā)真菌感染或二重感染有關(guān)［13］。本研究141例肺癌手術(shù)病人均使用抗菌藥物預(yù)防感染，多因素Logistic回歸分析表明抗菌藥物的使用天數(shù)為老年肺癌術(shù)后肺部感染的高危因素（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386），與既往研究結(jié)果一致。圍手術(shù)期起點(diǎn)抗菌藥物的使用種類對(duì)肺部感染發(fā)生率影響較大，依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）指出肺部手術(shù)病人應(yīng)選擇第一、二代頭孢菌素?？咕幬锏南拗萍?jí)別越高，越容易發(fā)生病原菌耐藥問題。外科大夫常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為使用抗菌藥物級(jí)別越高，使用時(shí)間長(zhǎng)對(duì)病人有利，但選用廣譜高效的抗菌藥物，不僅容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，給后續(xù)的治療帶來困難，也增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［12］。本研究使用頻次較高的抗菌藥物是頭孢唑肟、頭孢哌酮鈉他唑巴坦和頭孢地嗪，均為起點(diǎn)級(jí)別較高的抗菌藥物。因此，在未來進(jìn)行老年肺癌手術(shù)時(shí)應(yīng)評(píng)估病人抗菌藥物的合理應(yīng)用，如結(jié)合手術(shù)種類的常見病原菌和病人易感因素等；同時(shí)醫(yī)院感染相關(guān)管理部門需嚴(yán)格把關(guān)抗生素的使用情況，對(duì)于預(yù)防老年肺癌手術(shù)病人術(shù)后肺部感染發(fā)生具有重要意義。

既往研究報(bào)道老年肺癌術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率與基礎(chǔ)疾病相關(guān)［14］，但本研究中2組病人CCI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]本隊(duì)列病人為術(shù)前術(shù)后經(jīng)過有效的治療干預(yù)，減少病人自身基礎(chǔ)疾病對(duì)肺癌手術(shù)的影響。趙守華等［15］研究498例70歲以上老年肺癌手術(shù)病人的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，結(jié)果表明慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病不是術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王宇紹等［16］同樣得到上述相似的結(jié)論，因此基礎(chǔ)疾病的類型與肺癌術(shù)后并發(fā)感染的相關(guān)性及基礎(chǔ)疾病控制程度均需在未來更大規(guī)模隊(duì)列研究中證實(shí)。本研究術(shù)后使用呼吸機(jī)輔助治療者僅有2例，例數(shù)較少，因此在未來研究中，對(duì)肺癌術(shù)后呼吸機(jī)的使用應(yīng)進(jìn)一步研究。

總之，性別、抗生素使用時(shí)限對(duì)老年NSCLC術(shù)后肺部感染有預(yù)警作用，亟待加強(qiáng)對(duì)這部分病人的術(shù)前評(píng)估和術(shù)后感染防控管理。