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    阿爾茨海默病基因多態(tài)性研究進展

    2019-08-02 07:22:20王瑞華劍非
    實用老年醫(yī)學(xué) 2019年7期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)多態(tài)性染色體

    王瑞華劍非

    作者單位:110004遼寧省沈陽市,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    劍非 教授

    阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以進行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。遺傳因素對AD的影響預(yù)計高達80%[3]。AD組織病理學(xué)特征主要為神經(jīng)元大量減少以及老年斑(senile plaques,SP)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)形成。 β-淀粉樣蛋白(βamyloid,Aβ)由 β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)通過蛋白水解產(chǎn)生。SP由Aβ沉積而成,主要分布在大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域,對神經(jīng)元和突觸具有毒性作用,可以破壞突觸膜,引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NFTs是AD另一個重要的病理特征,多出現(xiàn)在皮質(zhì)海馬及Meynert基底核神經(jīng)元中,主要由維持正常軸漿運輸和軸突生長所必需的細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白(Tau蛋白)異常磷酸化形成。

    AD按發(fā)病年齡不同可分為2種類型:發(fā)病年齡<65歲者為早發(fā)型AD(early-onset AD,EOAD),僅占AD總數(shù)的1%~6%[2];發(fā)病年齡>65歲者為遲發(fā)型 AD(late-onset AD,LOAD),約占 AD 總數(shù)的 95%左右[3]。EOAD多為家族性,具有遺傳和家族聚集傾向;LOAD多為散發(fā)性,受復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素共同影響。目前研究發(fā)現(xiàn),EOAD主要與 APP、早老素(presenilin,PSEN)1、PSEN2 基因突變有關(guān)[4];而載脂蛋白 E(ApoE)基因與LOAD相關(guān)[5]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)的進展,更多的AD遺傳風(fēng)險基因受到關(guān)注。

    1 EOAD相關(guān)基因多態(tài)性

    1.1 APP APP基因位于染色體21q21.3,對其全部編碼區(qū)行直接測序發(fā)現(xiàn),APP基因突變均發(fā)生在APP的第16、17號外顯子上,突變形式包括 V717I、A673T、K670N/M671L、E682K、E693G 等[6]。 生理狀態(tài)下,APP可在α-分泌酶和γ-分泌酶的作用下水解為非致病性片段,也可被β-分泌酶及γ-分泌酶水解為2種Aβ短肽,即 Aβ42(10%)和Aβ40(90%),后兩者在細(xì)胞外聚集形成SP[7]。E693G突變導(dǎo)致Aβ肽自我聚集及纖維形成增加[8]。 K670N/M671L、E682K、V717I突變可調(diào)整或轉(zhuǎn)移切割位點至β-分泌酶切割位點,從而增加Aβ42/40的生成[9];V717I突變還可以使Tau蛋白過度磷酸化,從而導(dǎo)致SP和NFTs形成,引起細(xì)胞凋亡。但也有研究表明,A673T突變可降低AD的發(fā)病率[10],而同一位點的變體A673V在純合子狀態(tài)可導(dǎo)致EOAD的發(fā)病風(fēng)險增加,但在雜合子狀態(tài)可降低AD的發(fā)病風(fēng)險[11]。

    1.2 PSEN PSEN有PSEN1和PSEN2兩種形式,其基因分別位于染色體14q24.3和染色體1q13~q42。PSEN1和PSEN2是γ-分泌酶復(fù)合體的重要組成部分。PSEN1和PSEN2基因主要通過以下3種病理機制影響AD:(1)抑制內(nèi)切蛋白酶水解,從而減少Aβ蛋白前體(AβPP)在細(xì)胞內(nèi)的釋放;(2)影響水解位點優(yōu)先分解AβPP;(3)產(chǎn)生較長的 Aβ 肽[12]。 有研究證明,PSEN1的親水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)域,尤其是TDM6和TDM7之間結(jié)構(gòu)的缺失會導(dǎo)致PSEN1的構(gòu)象改變,進而使Aβ42生成增多,Aβ42/40 的比例升高[13]。 有研究發(fā)現(xiàn),LOAD 病人也會出現(xiàn)PSEN1或PSEN2基因突變。

    2 LOAD相關(guān)基因多態(tài)性

    目前已被鑒定出有約30個位點與LOAD基因多態(tài)性相關(guān)[14],其中許多基因的功能尚不清楚。且與等位基因ApoE的效應(yīng)量相比,在GWASs中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)易感位點表現(xiàn)出較小的效應(yīng)量。這些基因的分子功能大致集中在以下幾個途徑中:(1)脂質(zhì)代謝相關(guān)通路,包括ApoE、叢生蛋白(CLU)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A7(ABCA7);(2)免疫應(yīng)答通路,包括髓系細(xì)胞分化抗原33(CD33)、補體受體1型(CR1)、人跨膜蛋白4結(jié)構(gòu)域亞家族(MS4A)及髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(TREM2);(3)內(nèi)吞作用,包括橋聯(lián)整合1(BIN1)、磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白(PICALM)、分揀蛋白受體1(SORL1)及CD2相關(guān)蛋白(CD2AP)。與常染色體顯性遺傳AD不同,這些基因不能獨立預(yù)測疾病。但多種因素的疊加可能會影響AD的易感性。有研究稱,這些因素的聚集可使AD發(fā)病年齡提前10年[15]。

    2.1 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)性

    2.1.1 ApoE:ApoE基因多態(tài)性被認(rèn)為是LOAD主要的易感因素。ApoE基因位于染色體19q13.2,含有4個外顯子,其中第一外顯子不編碼氨基酸,剩余外顯子以ε2、ε3和ε4三種常見的等位形式存在,共6種不同的基因型(ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4)。 ApoE基因頻率和表現(xiàn)型有種族和地域的差別。ApoE主要在肝臟中合成,腦中的ApoE由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌。Strittmatter等[16]于1993年首先報道了ApoE基因型ε4是AD的高危因素和易感基因,且性別、年齡、劑量效應(yīng)均影響患病風(fēng)險。

    研究表明,ApoE亞型以特異性的方式影響Aβ的沉積和神經(jīng)毒性作用,其中ApoE ε3通過防止Aβ沉積保護神經(jīng)元;而ApoE ε4則促進Aβ的沉積,從而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用,這也是ApoE ε4作為AD獨立危險因子的重要原因[5]。

    ApoE與Tau蛋白相互作用具有異構(gòu)體特異性,ε3可通過與Tau蛋白微管結(jié)合形成較為穩(wěn)定的復(fù)合體,減少其磷酸化,促進軸突生長;ε4則缺乏結(jié)合Tau蛋白的能力,易引起微管解聚,抑制軸突生長及神經(jīng)變性后正常神經(jīng)元的代償重建,加速NFTs的形成,這是ApoE ε4 與 AD 相關(guān)的重要原因[17]。

    但目前ApoE ε4通過影響Aβ的沉積及Tau蛋白磷酸化影響AD的相關(guān)機制仍停留在實驗、假說階段,ApoE與AD相關(guān)的生物學(xué)機制仍需進一步研究。

    2.1.2 CLU:CLU是載脂蛋白的一種,其基因位于染色體8p21.1。該蛋白在腦組織中表達較高,是僅次于ApoE的第二大載脂蛋白,作為一種應(yīng)激活化的伴侶蛋白,參與許多生物學(xué)過程,如脂質(zhì)轉(zhuǎn)運、膜保護、神經(jīng)元細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、補體調(diào)節(jié)等。CLU mRNA在 AD 病人腦組織中表達增加[18]。 DeMattos 等[19]在CLU缺陷的APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織中發(fā)現(xiàn),纖維斑塊形成降低,營養(yǎng)障礙型軸突減少,可溶解Aβ的水平改變。所以,CLU可能影響Aβ的清除,導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積,從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。

    2.1.3 ABCA7:ABCA7是ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一,其功能是跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運底物,在腦小膠質(zhì)細(xì)胞中表達最為豐富。ABCA7位于染色體19p13.3,可通過交替剪接產(chǎn)生2個轉(zhuǎn)錄本:rs3764650和rs4147929,這2個轉(zhuǎn)錄本都在大腦中表達,其中rs3764650與AD大腦中的神經(jīng)元斑塊負(fù)擔(dān)有關(guān)[20]。尸檢腦組織中ABCA7 mRNA表達也與晚期認(rèn)知功能下降有關(guān)[21]。ABCA7在脂質(zhì)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運到脂蛋白顆粒的過程中起作用,刺激膽固醇外排,抑制Aβ分泌。ABCA7還通過C1q補體途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞。

    2.2 免疫應(yīng)答相關(guān)基因多態(tài)性

    2.2.1 CR1:CR1編碼CR1蛋白,是補體反應(yīng)的一個組成部分,其基因位于染色體1q32。CR1在吞噬細(xì)胞(如紅細(xì)胞)上的表達可導(dǎo)致補體活化顆粒的攝取和清除。有研究證實,CR1通過補體系統(tǒng)參與小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)炎癥過程,進而參與AD的Tau蛋白磷酸化病理過程[22]。Aβ通過補體因子C3b的介導(dǎo)與紅細(xì)胞表面的 CR1結(jié)合,并最終被紅細(xì)胞清除出循環(huán)系統(tǒng)[23]。既往研究表明,rs3818361和rs6656401內(nèi)含子基因的突變不直接參與蛋白的表達,但可能通過影響CR1基因的表達進而影響Aβ的清除[24]。rs3818361與 ApoE ε4轉(zhuǎn)運相關(guān)[25]。 尸檢腦組織中 CR1 mRNA的表達也與晚期認(rèn)知功能下降有關(guān)。

    2.2.2 CD33:CD33編碼一種Ⅰ型跨膜受體,分布于外周組織的免疫細(xì)胞以及大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中,為SIGLEC凝集素家族的一員。GWASs分析顯示,CD33基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與AD的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn),AD病人CD33的表達上調(diào),CD33陽性的AD病人小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量與Aβ42積累呈正相關(guān)[26]。CD33保護性等位基因rs3865444的表達水平減少與AD病人腦中不溶性Aβ42含量的減低有關(guān)。有研究表明,CD33可通過誘發(fā)人干擾素(INF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8等炎癥因子,干擾炎癥反應(yīng)和突觸傳遞,并抑制Aβ的清除,造成Aβ在AD病人大腦中堆積,從而參與AD的發(fā)病進程[27]。此外,據(jù)報道,CD33的危險等位基因與TREM2表達水平的增加有關(guān)[28]。CD33抗體通過抑制CD33信號,降低TREM2的表達水平。因此,提示CD33可能通過調(diào)節(jié)TREM2的功能從而在AD的病理機制中發(fā)揮多效性作用。

    2.2.3 TREM2:TREM2位于染色體6p21.1,編碼骨髓細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)細(xì)胞膜的跨膜免疫受體。TREM2可通過損傷相關(guān)脂質(zhì)模式,增強小膠質(zhì)細(xì)胞對損傷細(xì)胞和Aβ沉積的免疫應(yīng)答[29]。 Lill 等[30]研 究 發(fā) 現(xiàn), TREM2 rs75932628(R47H)可增加AD風(fēng)險(OR=5.73),這幾乎與ApoE ε4等位基因有同樣的效果,但這種風(fēng)險關(guān)系僅在高加索人群中存在,在亞洲人群中并未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性。Jiang等[31]在我國漢族人群中發(fā)現(xiàn)TREM2 rs2234255(H157Y)可增加 AD風(fēng)險(OR=11.01),并且存在較高的等位基因頻率。另一研究發(fā)現(xiàn),TREM2 rs143332484(R62H)也可增加 AD風(fēng)險(OR=2.36)[32]。 Carrasquillo 等[33]研究發(fā)現(xiàn),rs9357347C 等位基因可降低 AD的發(fā)病風(fēng)險,增加 TREM1和TREM2在腦組織中的表達。

    TREM2可與跨膜蛋白DAP12形成復(fù)合物,并通過DAP12傳遞信號識別細(xì)胞外配體。TREM2基因缺陷的AD模型小鼠組織中存在Aβ沉積,并且Aβ斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量明顯減少[34]。TREM2除作為受體外,還可參與細(xì)胞外蛋白水解,釋放出一種可溶性片段sTREM2。sTREM2可以在人類腦脊液中檢測到,可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞存活和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生[35]。由于這種變化可能反映了小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)的改變,因此腦脊液中TREM2有望成為神經(jīng)炎癥的潛在生物標(biāo)志物。

    2.2.4 MS4A:MS4A包含多個與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因位點:MS4A4A、MS4A4E、MS4A6E,其基因位于染色體11q12.2。MS4A在結(jié)構(gòu)上與CD20相似。CD20調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞抗原受體活化后的鈣內(nèi)流。MS4A基因在髓細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達。LOAD的GWAS研究發(fā)現(xiàn),rs983392(接近 MS4A4A)和 rs670139(接近MS4A4E)為AD風(fēng)險等位基因[36]。rs983392與LOAD風(fēng)險降低相關(guān),而 rs670139則與之相反。MS4A6E mRNA表達和rs670139與AD腦組織中較晚期的Braak糾結(jié)和斑塊分期有關(guān)。然而,這一區(qū)域的功能性SNPs尚未被確定。

    2.3 內(nèi)吞作用相關(guān)基因多態(tài)性

    2.3.1 BIN1:BIN1參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)吞和轉(zhuǎn)運、免疫反應(yīng)、鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞凋亡。其基因位于染色體2q14.3,產(chǎn)生7個不同的轉(zhuǎn)錄本。GWAS發(fā)現(xiàn),BIN1的SNPs增加LOAD 風(fēng)險[36],包括 rs744373、rs7561528、rs6733839 和rs59335482等,其中rs744373和rs7561528位于BIN1編碼區(qū)上游超過25 kB的位置。rs7561528與嗅皮層及顳極皮層厚度有關(guān)[37]。rs59335482與rs744373存在連鎖不平衡,與AD腦內(nèi)BIN1 mRNA表達和Tau蛋白聚集相關(guān),但與纖維纏結(jié)無關(guān)[30]。 Tan 等[39]對漢族人群進行序列分析發(fā)現(xiàn),rs67327804和rs1060743與LOAD相關(guān)。在AD大腦中,BIN1 mRNA表達水平的升高與延遲發(fā)病和縮短病程相關(guān)。

    BIN1可能在Tau蛋白的磷酸化進程中發(fā)揮作用。BIN1與微管結(jié)合蛋白CLIP-170相關(guān),可改變Tau蛋白的磷酸化。BIN1通過修飾β-APP的囊泡運輸,參與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。對BIN1缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn),突觸囊泡循環(huán)和內(nèi)吞蛋白支架被修復(fù)[40]。盡管BIN1變異型的功能與AD一部分發(fā)病機制相關(guān),但確切作用尚不明確。

    2.3.2 PICALM:PICALM位于染色體11q14,產(chǎn)生23個不同的轉(zhuǎn)錄本。PICALM主要在神經(jīng)元中表達。rs3851179和rs541458與降低LOAD風(fēng)險相關(guān)[41]。然而,這些SNPs的機制仍有待確定。

    干擾PICALM的表達影響APP在體外的轉(zhuǎn)運,而PICALM在體內(nèi)過表達促使AD轉(zhuǎn)基因小鼠Aβ沉積。PICALM可與自噬小體結(jié)合調(diào)節(jié) Aβ的清除[42]。因此,PICALM可調(diào)節(jié)Aβ生成和清除,從而影響Aβ在AD病人腦內(nèi)的沉積。

    2.3.3 SORL1:SORL1 位于染色體 11q23.2,是Vsp10p結(jié)構(gòu)域受體家族的成員,由5個Ⅰ型跨膜受體組成。參與囊泡從細(xì)胞表面向高爾基內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運。GWAS研究顯示,rs11218343可降低AD 風(fēng)險[41]。

    SORL1參與APP裂解,在抑制Aβ形成中起到關(guān)鍵作用。SORL1缺陷小鼠體內(nèi)Aβ水平升高[43]。SORL1 mRNA在AD病人腦細(xì)胞中的表達降低[44]。SORL1也是一種脂蛋白(如ApoE)的受體,通過內(nèi)吞途徑介導(dǎo)攝取。因此,SORL1在控制APP裂解和ApoE攝取方面的作用可能對于維持大腦的信號功能至關(guān)重要。

    2.3.4 CD2AP:CD2AP是參與細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的支架蛋白。CD2AP位于染色體6q12。rs9296559和rs9349407與LOAD風(fēng)險增加相關(guān)[36]。AD病人神經(jīng)元斑塊沉積與rs9349407相關(guān)[20]。但也有研究顯示CD2AP mRNA在AD病人神經(jīng)元中的表達沒有改變。在AD果蠅模型中敲除CD2AP果蠅同源基因可增強Tau蛋白神經(jīng)毒性[45]。CD2AP是突觸形成所必需的,CD2AP缺陷小鼠細(xì)胞的溶酶體功能也受損,這表明CD2AP是溶酶體囊泡轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵調(diào)控因子[46]。

    3 總結(jié)

    關(guān)于AD遺傳風(fēng)險因素的認(rèn)識,既往的研究多集中在神經(jīng)元細(xì)胞和Aβ斑塊、Tau蛋白之間的聯(lián)系。隨著基因組分析技術(shù)的進展,AD相關(guān)基因得到越來越多的認(rèn)識。關(guān)于神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞之間的聯(lián)系的研究也會越來越重要。AD病理過程非常復(fù)雜,有些基因?qū)ι窠?jīng)元有害,而有些則有神經(jīng)保護作用。因此,準(zhǔn)確定位相關(guān)基因特有的功能靶點可能會為未來AD的治療帶來突破性進展。一些研究者已經(jīng)開展了候選藥物的研究及臨床試驗。未來,我們需要更精準(zhǔn)地了解AD發(fā)病中的未知病理作用及過程,發(fā)掘新的診斷AD的潛在生物標(biāo)志物,為AD的診斷和治療帶來新的方向。

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