術中磁共振、超聲、5-ALA引導熒光技術對腦膠質瘤切除殘留診斷價值的Meta分析

葉冬熳，楊劭劼，于韜*

腦膠質瘤是常見的顱內(nèi)腫瘤，手術切除是目前主要的治療手段[1]。術中輔以影像技術可幫助術者提高腫瘤的切除率，減少不必要的腦功能損傷，從而最大程度地提高膠質瘤患者的生存率及生存質量[2]。目前常用的術中影像技術包括：術中磁共振、術中超聲、術中熒光技術、神經(jīng)導航技術等。但目前尚無相關研究同時將術中磁共振(intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI)、術中超聲(intraoperative ultrasound，iUS)、術中5-氨酸乙酰丙酸熒光技術(fluorescence guided with 5-aminolevulinic acid，fluorescence guided with 5-ALA)對腦膠質瘤殘余腫瘤的診斷價值進行比較分析。為此，筆者采用Meta分析的方法評價三種術中影像方法的診斷價值，為臨床術中輔助影像技術的選擇提供更有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫自建庫起至2018年4月有關iMRI、iUS、5-ALA對腦膠質瘤殘余腫瘤的診斷的相關文獻。英文檢索詞為glioma、intraoperative、MRI、ultrasound、fluorescence、5-Aminolevulinic acid、5-ALA等；中文檢索詞為膠質瘤、術中磁共振、術中超聲、術中熒光技術、5-ALA，以關鍵詞與自由詞組合的方式進行檢索。為避免文獻遺漏，由2名研究者共同篩選文獻，意見不統(tǒng)一時，應與由第三名研究者共同商議決定文獻的納入與否，對于重復發(fā)表文獻，應予以剔除。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)研究對象為接受手術的膠質瘤患者；(2)所有患者接受iMRI或iUS或5-ALA檢查；(3)病理結果或術后72 h內(nèi)進行MRI檢查作為診斷殘余腫瘤的標準；(4)回顧性或前瞻性研究；(5)從文獻中數(shù)據(jù)可計算真陽性(true positive，TP)、假陽性(false positive，F(xiàn)P)、真陰性(true negative，TN)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)值；(6)語種為中文或英文。

排除標準：(1)動物實驗研究、綜述、會議論文等；(2)重復發(fā)表文獻；(3)樣本量＜10；(4)文章內(nèi)研究顱內(nèi)其他原發(fā)腫瘤或轉移瘤。

1.3 資料提取及納入文獻質量評價

由2名研究者獨立篩選文獻，如遇分歧，由第三名研究者共同協(xié)商解決。2名研究者應用診斷性試驗文獻質量評價工具(QUADADS-2)[3]對納入文獻進行方法學質量評價，對每個條目做出是(低度偏倚或適用性好)、否(高度偏倚或適用性差)、不清楚(缺乏相關信息或偏倚情況不明確)的判斷。對初篩獲得的文獻進行信息提取，包括文獻的相關信息(作者、發(fā)表時間、國家等)、患者相關信息(年齡、性別等)，四格表數(shù)據(jù)(真陽性、假陽性、真陰性、假陰性)。根據(jù)上述納入及排除標準對所獲文獻進行篩查。用Review manager Meta分析軟件對文獻質量和偏倚程度進行分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Meta-Disc 1.4軟件，分布計算合并后的iMRI、iUS、5-ALA的敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、診斷比值比(diagnositc odds ratio，DOR)，結果以95%可信區(qū)間(confidence level，CI)顯示，并對匯總受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve，SROC)進行擬合，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，計算三種技術的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，根據(jù)AUC值的大小評價不同影像技術的診斷效能，AUC＞0.9時，說明診斷準確性較高，AUC為0.7～0.9時，說明診斷準確性中等，AUC＜0.7時，說明診斷準確性較低，并采用Z檢驗分析是否存在統(tǒng)計學差異。采用Spearman相關分析檢驗是否存在由閾值效應引起的異質性；采用I2值對非閾值效應引起的異質性進行分析，當I2≤50%，采用固定效應模型；當I2≥50%，采用隨機效應模型。采用統(tǒng)計分析軟件Stata 13.0分別對三種技術進行Deek's漏斗圖不對稱試驗，以評估納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得文獻2497篇，利用Endnote軟件刪除重復發(fā)表文獻后獲得2160篇，對2160篇文獻進行閱讀題目及摘要，88篇文獻閱讀全文后最終納入文獻34篇[4-37]，本研究從文獻中提取第一作者、發(fā)表時間、研究類型、患者數(shù)量、平均年齡、術中輔助影像技術，納入研究的基本信息見表1，文獻質量評價結果顯示大部分文獻質量較好，但仍有文獻存在不同程度的偏倚。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 異質性分析

iMRI、iUS、5-ALA的SROC曲線不呈肩翼狀分布，Spearman等級相關參數(shù)分別為-0.378 (P=0.316)、0.351 (P=0.130)、-0.300(P=0.433)，說明本篇Meta分析不存在閾值效應。納入研究間異質性檢驗結果：iMRI的I2sen=92.6%，I2spe=71.9%；iUS的I2sen=87.6%，I2spe=91.2%；5-ALA的I2sen=87.1%，I2spe=91.2%；表明研究間存在較大的異質性，故均采用隨機效應模型計算合并效應量。

2.2.2 匯總分析

iMRI、iUS、5-ALA的匯總分析結果：Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.698 (0.651，0.742)、0.819 (0.762，0.867)、3.815 (2.208，7.175)、0.230 (0.110，0.484)，0.746 (0.717，0.773)、0.872 (0.850，0.892)、4.041 (2.588，6.310)、0.313 (0.227，0.433)，0.752 (0.726，0.777)、0.862 (0.839，0.882)、3.877 (2.593，5.798)、0.313 (0.230，0.425)。匯總分析結果見表2。SROC曲線圖見圖1，iMRI、iUS、5-ALA的AUC分別為0.897、0.865、0.891，經(jīng)Z檢驗統(tǒng)計分析表明三種技術間并不存在明顯統(tǒng)計學差異。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚

2.3.1 敏感性分析

逐一剔除文獻后，iMRI、iUS、5-ALA的Meta分析結果均無差異，說明納入文獻穩(wěn)定性較好。

表1 納入研究基本信息Tab. 1 The basic information of included studies

表2 匯總分析表Tab. 2 The Summary analysis table

2.3.2 發(fā)表偏倚

通過對iMRI、iUS、5-ALA三種Meta分析分別做Deek's漏斗圖不對稱試驗，并對代表偏倚的回歸直線的斜率進行檢驗，結果顯示P值分別為0.85、0.36、0.44，均大于0.05，說明納入的研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖1 iMRI，iUS、5-ALA診斷膠質瘤殘余腫瘤的SROC曲線圖。A：MRI；B：US；C：5-ALA。圖中圓點表示納入的研究Fig. 1 Summary receiver operating characteristic curve(SROC) of iMRI, iUS and 5-ALA in the diagnosis of residual glioma. A: MRI. B: US. C: 5-ALA. The dots in the figure represent the included studies.

3 討論

膠質瘤是顱內(nèi)常見的腫瘤，手術切除是膠質瘤最為有效的治療方法。而近期相關研究指出，對于功能區(qū)的膠質瘤，保護神經(jīng)功能比腫瘤的大范圍切除更有意義[38]。在膠質瘤手術中行術中影像學相關檢查可以幫助臨床醫(yī)生客觀判斷殘余腫瘤的切除情況，可最大程度提高腫瘤的切除率并保存患者腦功能，從而提高患者的生存率及生存質量。

本組分析共納入34篇文獻，結果提示，iMRI診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.698 (0.651，0.742)，0.819 (0.762，0.867)；PLR和NLR分別為3.815(2.208，7.175)、0.230 (0.110，0.484)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯誤診斷的3.815倍，而錯誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.230；AUC是反映診斷試驗診斷價值的綜合指標，iMRI的AUC為0.897，提示iMRI具有較高的診斷價值。iUS診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.746 (0.717，0.773)、0.872 (0.850，0.892)；PLR和NLR分別為4.041 (2.588，6.310)、0.313(0.227，0.433)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯誤診斷的4.041倍，而錯誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.313；iUS的AUC為0.865，提示iUS具有中等診斷價值。5-ALA診斷殘余腫瘤的匯總敏感度、特異度分別為0.752 (0.726，0.777)、0.862 (0.839，0.882)；PLR和NLR分別為3.877 (2.593，5.798)、0.313 (0.230，0.425)，提示正確診斷殘余腫瘤是錯誤診斷的3.877倍，而錯誤排除殘余腫瘤占正確排除殘余瘤的0.313；5-ALA的AUC為0.801，提示5-ALA具有中等診斷價值。

三種技術敏感度排序：5-ALA＞iUS＞iMRI;特異度排序：iUS>5-ALA＞iMRI;AUC排序：iMRI＞iUS＞5-ALA；DOR：iMRI＞5-ALA＞iUS；約登指數(shù)排序：5-ALA＞iUS＞iMRI。5-ALA的敏感度最高，但仍有25%的漏診率；iUS的特異度最高，但仍有12.4%的誤診率。約登指數(shù)作為一個較為理想的綜合性指標，對敏感度、特異度賦予相同的權重，但同時存在也將假陽性、假陰性錯誤視為相同的危害的缺陷，從約登指數(shù)來看，iUS的優(yōu)勢略高于iMRI及5-ALA。SROC曲線分析得出，iMRI、iUS及5-ALA對膠質瘤殘余腫瘤的診斷準確性均處于中等水平，iMRI的AUC略大于iUS及5-ALA，但經(jīng)Z檢驗比較三種影像技術發(fā)現(xiàn)，三者AUC并無明顯統(tǒng)計學差異。

顱內(nèi)手術最常見的問題是，由于腫瘤的切除、腦脊液的流失等原因常常會引起腦移位。而術中磁共振可以很好地解決這一問題，iMRI在術中重新掃描，幫助術者精確定位，判斷腫瘤的切除情況，了解腦部的整體狀況如出血、水腫等，從而為下一步的治療提供可靠的方案。Meta分析結果顯示iMRI的AUC略高于iUS、5-ALA，說明其診斷效能較好。且目前可以根據(jù)不同腫瘤類型及手術過程選擇不同的掃描序列，極大提高診斷的準確性，為術者提供更多腦功能相關的信息，但iMRI也存在一定缺陷，磁共振在術中的應用需要對手術室進行相應的改造，需要特制的手術器械等，極大地增加了手術成本，這可能是導致術中磁共振未能廣泛應用的原因之一；Lu等[39]術中應用磁共振會相應延長手術時間，使感染的風險增加；有學者研究發(fā)現(xiàn)，在應用高場強磁共振時，心電描記會出現(xiàn)假陽性情況，這對術中監(jiān)護造成一定的困擾[40]。術中超聲在手術中不會受到腦移位的影響，可多次多方位進行探查，減少手術時間，操作簡便，且價格經(jīng)濟實惠，性價比較高。Meta分析結果顯示iUS特異度最高，這提示其誤診可能性最低，這對于功能區(qū)的膠質瘤具有極大的診斷意義，可以防止因誤判而切除較多腦實質，而影響患者的預后及生存質量。但術中超聲存在一定局限性：對腫瘤的探查很大程度依賴于檢查人員豐富的經(jīng)驗及高超的技術；由于檢查過程中需要將探頭放到顱內(nèi)，這對開顱的位置及切口大小提出更高的要求[41]；術中腫瘤切除后，偽影、血腫常與殘余腫瘤難以分辨[42]。5-氨酸乙酰丙酸是血紅蛋白前體，可在膠質瘤聚集并在藍光下顯示出紅色熒光，給藥途徑簡單，可反復多次治療，術者不需掌握其他相關操作要領即可在術中找到腫瘤并切除[43]。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，有熒光輔助的膠質瘤手術全切率明顯高于傳統(tǒng)白光手術，且延長患者的生存期[44]。本篇Meta分析結果提示：5-ALA的敏感度最高，這提示其漏診可能性最低，也是綜合敏感度特異度指標后均較高的技術，在常規(guī)切除膠質瘤的手術中，因其操作簡單、給藥途徑方便，可多次治療而受到廣泛應用，但是5-ALA同樣存在一些缺陷，因5-ALA熒光引導技術是在顯微鏡下進行，很容易在視野死角處殘留腫瘤；同樣，若腫瘤組織被正常的腦組織分隔，在術中正常腦組織很可能會掩蓋熒光信號而造成漏診。目前對于腫瘤周邊的弱熒光組織是否需要被切除尚未統(tǒng)一觀點，Stummer等[45]研究發(fā)現(xiàn)周邊弱熒光組織是受浸潤的腦組織，過多切除會增加神經(jīng)功能障礙的風險。此外，5-ALA在低級別膠質瘤、水腫及炎性組織易出現(xiàn)假陽性[46]。相比于其他技術，在提供腦功能信息方面仍是5-ALA熒光技術的短板。5-ALA也?？勺鳛閕MRI、iUS的輔助技術在膠質瘤切除中聯(lián)合診斷，極大提高腫瘤的切除率[47]。

目前，腦膠質瘤的手術治療已進入一個嶄新的階段，術中應用不同的影像技術使手術更加細化，減少患者術后神經(jīng)功能損傷。筆者就常用的三種術中技術iMRI、iUS、5-ALA做診斷Meta，旨在幫助臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟情況等選擇最適宜的影像方法，為患者制訂最佳的治療方案。有研究表明，聯(lián)合應用術中影像技術極大地提高腫瘤切除范圍，同時保護腦功能[48]，這也是未來術中影像技術發(fā)展的一個趨勢。本研究存在的局限性：(1)只探討三種影像技術對殘余膠質瘤的診斷價值，但未對高低級別膠質瘤進行具體探討；(2)有研究使用病灶進行統(tǒng)計，有研究使用患者進行統(tǒng)計；(3)只納入中英文文獻，可能存在語種偏倚；(4)單個研究納入的數(shù)量不同，儀器不同，術者對不同技術的經(jīng)驗及熟練程度不同，這可能是使研究間存在一定異質性；(5)術中病理取材方法有差別。

綜上所述，術中磁共振、術中超聲、5-ALA對膠質瘤切除后殘余腫瘤具有較高的診斷價值，iMRI，iUS，5-ALA對膠質瘤切除后殘余腫瘤的診斷具有重要的診斷價值，iMRI與iUS在顯示切除瘤、周圍水腫、血腫等可以提供重要的影像信息，iMRI的診斷效能略高于iUS、5-ALA，在術中可實時了解整體腦部的出血水腫等情況，而iUS的特異度略高于其他兩種技術，一定程度上可以減少誤診率，這在功能區(qū)膠質瘤的手術中具有極大的診斷意義，5-ALA熒光技術的敏感度較高，可以減少誤診率，但在腦功能成像存在一定不足，因此尚不能完全替代iMRI、iUS。目前，術中多種影像技術的結合在膠質瘤切除中發(fā)揮更大的作用，可以極大的提高神經(jīng)外科手術的精確性，相信未來這種模式必將極大地推動神經(jīng)外科手術的發(fā)展，為患者提供更加精準的治療。

利益沖突：無。