腺性分化對(duì)PT1期膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)的影響

趙國(guó)斌 劉鑫 唐玉紅 凌海濱 馮超 李朝陽(yáng)

1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科（河北張家口075000）；2河北北方學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院（河北張家口075000）

膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，在全球每年新增的癌癥病例中，目前膀胱癌已上升至第六位。近年來(lái)，全球每年新診斷的膀胱癌患者約為380 000例，由于膀胱癌造成的死亡病例約有150 000例［1-2］。膀胱癌的早期診斷和治療對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間有重要的意義［3］。

膀胱癌的病理分型有鱗癌、腺癌、尿路上皮癌等，其中膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BUC）是最常見的一種類型，約占膀胱癌的90%［4］。而在尿路上皮癌中還有一些不同于傳統(tǒng)類型的罕見病理型別，腺性分化型便是其中的一種［5］。腺性分化并不是通常意義中的膀胱癌腺癌，其病理特征也不同于普通的腺癌，腺性分化屬于一種組織學(xué)變異，病理特征是在腫瘤內(nèi)有管狀或腸狀的腺樣空間，合并腺性分化的膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma patients with glandular differentiation，UCGD）患者約占尿路上皮癌患者總數(shù)的6%［6］。

近年來(lái)，雖然關(guān)于膀胱尿路上皮癌組織學(xué)變異影響的研究越來(lái)越多，但目前仍然沒(méi)有明確的結(jié)論。為了探究腺性分化對(duì)BUC的影響，制定對(duì)患者更為有效的治療方案，本研究回顧性分析了近年河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科收治的BUC合并腺性分化患者的臨床資料及病理結(jié)果，初步評(píng)估了腺性分化這一獨(dú)立因素對(duì)PT1 BUC患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集2005年8月至2017年12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科所有BUC患者的基本信息，從中篩選出248例PT1期患者的臨床資料和病理資料進(jìn)行回顧性分析。篩選原則包括：（1）所有患者均確診為BUC，且均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）作為初始手術(shù)方法；（2）所有患者術(shù)后對(duì)腫瘤組織進(jìn)行病理學(xué)檢查后均確診為PT1分期；（3）所有患者術(shù)后均定期接受表阿霉素/羥基喜樹堿進(jìn)行膀胱內(nèi)化療并定期進(jìn)行隨訪和膀胱鏡復(fù)查；（4）所有患者均排除既往尿路上皮癌病史及其他病理學(xué)形態(tài)變異；（5）所有患者腫瘤均無(wú)其他組織器官轉(zhuǎn)移；（6）無(wú)復(fù)發(fā)生存期從第一次手術(shù)時(shí)間開始計(jì)算到第一次臨床復(fù)發(fā)的時(shí)間。

病理學(xué)結(jié)果根據(jù)2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟確定的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織制定的非侵襲性尿路上皮瘤分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)。

篩選后的患者根據(jù)是否合并腺性分化被分成兩組，其中82例合并腺性分化患者為UCGD組，沒(méi)有任何組織學(xué)變異的166例患者作為對(duì)照組。該研究經(jīng)河北北方學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得所有參與者知情同意。所有研究均在相關(guān)指南和管理規(guī)定下進(jìn)行。

1.2病理結(jié)果分析所有術(shù)后患者膀胱尿路上皮癌組織常規(guī)取材、切片、石蠟包埋，HE染色后高倍鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)。

根據(jù)2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期系統(tǒng)和2004年世界衛(wèi)生組織制定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行病理分期和分級(jí)。取每位患者所有病理組織切片中形態(tài)典型的切片3張，由兩位病理學(xué)專家分別重新審核病理結(jié)果鑒定報(bào)告并根據(jù)形態(tài)學(xué)觀察確定腺性分化。腺性分化患者腫瘤組織H&E染色結(jié)果見圖1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理。用χ2檢驗(yàn)評(píng)估UCGD組和對(duì)照組之間的關(guān)系，用Kaplan-Meier法計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS），兩組之間的差異由對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)處理。預(yù)測(cè)因素用單變量和多變量Cox回歸模型分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 PT1期膀胱尿路上皮癌合并腺性分化組織病理結(jié)果（HE，400×）Fig.1 Histopathological result of PT1 bladder urothelial carcinoma with glandular differentiation（HE，400×）

2 結(jié)果

2.1UCGD組與對(duì)照組患者一般資料兩組患者的一般資料見表1。年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量和淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但UCGD組（20.7%）淋巴血管侵犯比對(duì)照組（12.6%）更常見。術(shù)后UCGD組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于對(duì)照組（67.1%vs.46.6%，P=0.005）。

表1 UCGD組及對(duì)照組患者的一般資料Tab.1 Clinical characteristics between UCGD and the control group 例（%）

2.2影響膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)因素的Cox回歸分析所有患者術(shù)后均進(jìn)行了定期復(fù)查和隨訪，UCGD組的平均隨訪時(shí)間為66.8（6～107）個(gè)月，對(duì)照組的平均隨訪時(shí)間為68.4（7～102）個(gè)月。

根據(jù)單變量分析的結(jié)果，最大腫瘤直徑（HR=1.502，95%CI：1.158 ～ 1.861，P=0.029），LVI（HR=1.226，95%CI：1.013～1.945，P=0.039）以及腺性分化（HR=1.787，95%CI：1.298～2.552，P=0.001）是與復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)后因素；在多變量分析中，LVI（HR=1.356，95%CI：1.053 ～ 2.174，P=0.042）和（HR=1.871，95%CI：1.338～2.589，P＜0.001）對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)有明顯的影響。見表2。

表2 影響膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)的單變量和多變量Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis according to recurrence of UCB

2.3生存曲線對(duì)照組與UCGD組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分析結(jié)果見圖2，可見UCGD組患者的平均RFS持續(xù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組患者。

圖2 UCGD組與對(duì)照組的生存曲線Fig.2 Survival curve of UCGD and the control group

3 討論

BUC具有多向分化能力，可以表現(xiàn)出不同的組織學(xué)分化能力，2004年WHO關(guān)于泌尿系統(tǒng)腫瘤的分類中，浸潤(rùn)性BUC的組織學(xué)變異類型共有13種，不同的組織學(xué)變異類型其治療方案及預(yù)后均與典型的尿路上皮癌有較大差異［7-8］。因此，明確這些變異類型對(duì)于外科醫(yī)師制定合理的治療方案有重要的意義。

在BUC的13種變異類型中，腺性分化型是第二種最常見的類型，約占BUC的6%，通常情況下，合并腺性分化的BUC不會(huì)進(jìn)展為腺癌。KIM等［9］分析了接受了根治性膀胱切除術(shù)患者的病例，結(jié)果顯示伴有腺性分化的患者與單純BUC患者的十年生存率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是伴有腺性分化的患者比單純BUC患者更容易進(jìn)展為PT3-T4腫瘤。合并腺性分化的BUC患者往往病理級(jí)別更高，進(jìn)展更快，可能是因?yàn)槠渚哂懈鼜?qiáng)的侵襲性。因此，為了更好地研究和探討腺性分化對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響，本研究只選取了高分化的BUC患者，以盡量消除腫瘤分級(jí)對(duì)研究結(jié)果的影響。LEE等［10］報(bào)道了鱗狀分化和腺性分化對(duì)BUC的影響，發(fā)現(xiàn)在多變量分析中，組織學(xué)變異是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。SHANKS等［11］也發(fā)現(xiàn)具有多種組織學(xué)變異的BUC可能會(huì)具有更高的淋巴轉(zhuǎn)移率。目前，在PT1膀胱癌患者中，關(guān)于腺性分化對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響尚未報(bào)道。本研究結(jié)果表明，合并腺性分化的BUC患者復(fù)發(fā)率可能會(huì)更高。

TANG等［12］發(fā)現(xiàn)有鱗狀分化和/或腺性分化的患者腫瘤的侵襲性生物學(xué)特征更為明顯，并且術(shù)后恢復(fù)效果相對(duì)較差。其他研究也發(fā)現(xiàn)腺性分化可能與BUC的復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究表明，無(wú)論是在單變量分析中（HR=1.787，95%CI：1.298～2.552，P=0.001）還是在多變量分析中（HR=1.871，95%CI：1.338～2.589，P＜0.001），腺性分化均是與無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)的獨(dú)立因素。在單變量分析中，淋巴血管侵犯、腫瘤大小等也與疾病的復(fù)發(fā)有關(guān)。

綜上所述，腺性分化可能使PT1 BUC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性增加。因此，對(duì)于合并腺性分化的患者應(yīng)該引起重視，定期隨訪和復(fù)查，必要時(shí)進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)。由于這類合并腺性分化的尿路上皮癌病例相對(duì)較少，并且本文的數(shù)據(jù)均來(lái)源于回顧性分析，患者的選擇和治療存在著固有偏差，所以本研究還存在著一定的局限性，要想更好的評(píng)估腺性分化對(duì)BUC患者的影響和具體的作用機(jī)制，還需進(jìn)一步研究更大量的臨床及病理資料。