體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的效果

周誠忠，夏炎春，夏海波，聞?wù)裼睿芙ㄆ?/p>

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇六醫(yī)院放療中心，浙江 寧波 315040)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在我國是最常見、惡性程度最高的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率與病死率均居于首位[1]。肝癌患者早期癥狀表現(xiàn)隱匿，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，易侵犯門靜脈血管，形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)，導(dǎo)致門靜脈高壓，肝內(nèi)廣泛播散，全身多處轉(zhuǎn)移，從而失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[2]。PVTT是HCC最主要的預(yù)后不良高危因素之一，經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)廣泛應(yīng)用于中晚期HCC的治療，但對(duì)伴有PVTT的患者效果欠佳，無法清除原瘤灶周圍亞臨床病灶。

體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療、調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療等，利用立體定向裝置和CT、MRI影像診斷設(shè)備，能針對(duì)腫瘤治療靶區(qū)實(shí)施摧毀式精準(zhǔn)放療，靶區(qū)劑量集中，周圍正常組織損傷更小，在提高治療效果的同時(shí)能有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，目前已廣泛應(yīng)用于HCC伴PVTT的治療[3]。本研究回顧性分析64例體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療聯(lián)合TACE治療HCC合并PVTT患者的臨床資料，以評(píng)價(jià)伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)、生化檢驗(yàn)等臨床診斷均符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2015版)[4]確診，患者均簽署知情同意書；2)入組病例門靜脈癌栓累及門靜脈主干或累及門靜脈一二級(jí)分支，但還未導(dǎo)致門靜脈完全阻塞；3)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；4)無肝外區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他臟器血行轉(zhuǎn)移；5)一般行為狀態(tài)ECOG≤2分；6)患者全身狀況無TACE及SBRT治療禁忌證。

收集中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇六醫(yī)院收治的64例HCC伴PVTT患者的臨床資料，收治時(shí)間：2010年1月至2016年3月。PVTT由2名高年資影像學(xué)診斷醫(yī)師進(jìn)行診斷，參考評(píng)閱腹部CT或MRI三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描影像，證實(shí)肝內(nèi)存在腫瘤灶且門靜脈主干或主要分支內(nèi)存在癌栓。按治療方法的不同將64例患者分為觀察組(n=32)和對(duì)照組(n=32)。2組性別、年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組臨床病理資料比較 例

Trunk：主干；Branch：分支；AFP：甲胎蛋白。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用單純TACE治療，觀察組采用TACE聯(lián)合體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療。TACE治療用改良Seldinger技術(shù)行右股動(dòng)脈穿刺，在DSA下將動(dòng)脈導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈后進(jìn)行造影，明確腫瘤的大小、數(shù)量、位置及供養(yǎng)血管，再進(jìn)一步超選至肝內(nèi)腫瘤供血?jiǎng)用}注入化療藥物5-氟尿嘧啶(250 mg·支-1，上海東旭制藥，批號(hào)：FA130111)1000 mg聯(lián)合順鉑60 mg(20 mg，山東齊魯制藥，批號(hào)WAZA120906)或注射用奧沙利鉑(50 mg·支-1，賽諾菲安萬特，批號(hào)：11E18)50 mg灌注，然后酌情使用表柔比星40 mg(10 mg·支-1，輝瑞制藥，批號(hào)：120909401)與碘化油15 mL(10 mL·支-1，山東煙臺(tái)制藥，批號(hào)：130316)。必要時(shí)加用明膠海綿對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，栓塞靶血管后再次行肝動(dòng)脈造影，評(píng)估栓塞程度及肝動(dòng)脈其它分支的血流情況。術(shù)后進(jìn)行保肝、鎮(zhèn)痛、水化等對(duì)癥治療，TACE間隔4～8周1次，共分2次進(jìn)行。

體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療在TACE后2周進(jìn)行，采用LUNA-260型伽瑪射線SBRT系統(tǒng)、C形臂拉弧結(jié)構(gòu)，42個(gè)·60Co-1扇形分布放射源進(jìn)行治療。患者仰臥于專用碳纖維立體定向體部定位框內(nèi)，雙手抱肘上舉置于頭頂后，真空墊負(fù)壓成型固定體位，患者在平靜呼吸時(shí)，64層螺旋增強(qiáng)CT以層厚3 mm，層間距1 mm連續(xù)掃描(延遲100～150 s)，掃描范圍從隆突分叉至髂脊水平，增強(qiáng)掃描包括病灶10 cm范圍，掃描完成后將采集的定位圖像輸入LUNA-260型月亮神放射治療計(jì)劃系統(tǒng)30.05(西安一體醫(yī)療科技有限公司產(chǎn)品)進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。由至少2名高年資的醫(yī)師和物理師進(jìn)行靶區(qū)和重要器官勾畫、靶區(qū)勾畫在增強(qiáng)CT定位圖像上進(jìn)行，并參照其余影像學(xué)資料如肝臟增強(qiáng)MRI、PET-CT，照射范圍包括原發(fā)灶和靜脈癌栓區(qū)，GTV外放3～5 mm形成PTV，以50%～70%等劑量曲線覆蓋靶區(qū)邊緣。分割模式：照射劑量3～5 Gy·次-1，5 次·周-1，共治療7～12次，總照射劑量30～50 Gy，按LQ公式計(jì)算生物等效劑量(biological equivalent dose BED)，BED=nd[1+d/(α/β)],α/β=10,病灶的BED約在45～60 Gy。每例患者均需要在治療過程中行CT離線體位驗(yàn)證2～3次，確保放射治療定位、計(jì)劃以及治療過程的準(zhǔn)確性。

1.3 隨訪及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后6～8周行腹部增強(qiáng)CT或MRI掃描、AFP水平評(píng)估HCC及PVTT近期療效，以后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪方式包括電話及門診隨訪，隨訪至2018年3月31日。隨訪期結(jié)束后評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效，自治療開始之日起計(jì)算生存期。

近期療效參考實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，完全緩解(CR)：可見病灶完全消失至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤直徑或PVTT長度縮小≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定(SD)：介于PR與PD之間；進(jìn)展(PD)：原發(fā)腫瘤直徑或PVTT長度增大≥20%或出現(xiàn)肝內(nèi)新病灶。有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。急性放射性損傷根據(jù)美國腫瘤放療協(xié)作組(RTOG)的急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精準(zhǔn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。生存曲線用Kaplan-Meier方法進(jìn)行評(píng)估，用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

64例患者均按計(jì)劃完成放療，放療結(jié)束1～3個(gè)月后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查，評(píng)價(jià)腫瘤大小。觀察組有效率為78.13%，顯著高于對(duì)照組的50.00%(P=0.019)，見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2 急性不良反應(yīng)

觀察組患者10例出現(xiàn)食欲下降及輕度的惡心、嘔吐，3例肝功能異常、肝區(qū)疼痛、腹脹，放射性十二指腸潰瘍2例;對(duì)照組8例出現(xiàn)食欲下降及輕度的惡心、嘔吐，2例肝功能異常、肝區(qū)疼痛。觀察組的急性不良反應(yīng)發(fā)生率為46.88%(15/32)與對(duì)照組的31.25%(10/32)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)對(duì)癥處理后，2組患者不良反應(yīng)逐漸緩解，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性肝炎、胃腸道穿孔、腹腔大出血，癌栓脫落導(dǎo)致的肺栓塞、腦梗塞等并發(fā)癥。

2.3 遠(yuǎn)期療效

2組隨訪率為100%，隨訪期內(nèi)患者總生存時(shí)間為7～51個(gè)月，中位生存時(shí)間20個(gè)月，觀察組生存期(14.87±2.12)個(gè)月、高于對(duì)照組的(9.93±1.71)個(gè)月(P<0.05)。觀察組1、2年總生存率分別為65.6%、37.5%，對(duì)照組為37.5%和9.4%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 2組遠(yuǎn)期療效比較

3 討論

PVTT是肝癌細(xì)胞侵犯門靜脈主干或分支的管腔內(nèi)長出的癌性栓子，是臨床外科醫(yī)生無法徹底手術(shù)切除的最常見原因，影響肝臟正常血供，促進(jìn)肝內(nèi)病灶轉(zhuǎn)移，易使肝功能受損，是肝癌進(jìn)展的重要標(biāo)志，治療方法不多，預(yù)后差，自然生存期短，如果不治療中位生存時(shí)間僅為2.7～4個(gè)月[6]。而TACE目前已成為治療肝臟腫瘤的首選方法之一，另一方面可經(jīng)肝動(dòng)脈及其分支灌注高濃度的化療藥到達(dá)腫瘤部位直接殺死腫瘤細(xì)胞，另一方面栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，近期療效可。但若HCC患者合并PVTT，單純的TACE療效并不理想。因此，如何探索新的治療方案來改善HCC合并PVTT患者的預(yù)后，顯得尤為迫切。

近年來，隨著臨床治療技術(shù)提高和設(shè)備的改善，有研究[7]發(fā)現(xiàn)，TACE并非HCC合并PVTT的絕對(duì)禁忌，其療效受腫瘤侵犯程度、腫瘤形態(tài)及肝功能等多重因素的影響。放療一直以來便是治療惡性腫瘤的三大常規(guī)手段之一，以往被廣泛應(yīng)用于頭頸部、肺部及盆腔腫瘤，而對(duì)肝癌并不十分適用，但隨著計(jì)算機(jī)、影像診斷、放射治療設(shè)備的飛速發(fā)展，伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療作為一種精確外放療技術(shù)，可對(duì)腫瘤病灶區(qū)域進(jìn)行聚集放療，劑量曲線陡峭，極大地提高了治療靶區(qū)的放射劑量，并降低了對(duì)周圍器官和組織的照射，進(jìn)而其在保證殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)極大減少對(duì)正常組織的損傷[8]，這為放療在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用提供了可能。

國內(nèi)外學(xué)者[9-10]已經(jīng)陸續(xù)報(bào)告采用現(xiàn)代精確放療技術(shù)治療不可切除的HCC伴PVTT的臨床實(shí)踐，但療效似乎均不理想。而另一方面，若運(yùn)用放療聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT，其療效將明顯改善，甚至與手術(shù)相當(dāng)[11-15]。如LI等[12]一項(xiàng)病例對(duì)照研究比較了112例精準(zhǔn)放療聯(lián)合TACE和735例行單純TACE的病例，在所有HCC伴PVTT病例分析中，放療聯(lián)合TACE較單純TACE治療的中位生存時(shí)間更長(10.9個(gè)月vs 4.1個(gè)月)，而劉永國[13]的研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合放療組的有效率為80%，1年生存率為40%，明顯高于單純TACE組的有效率(43.3%)及1年生存率(20.0%)。LEE等[14-15]均對(duì)PVTT患者接受TACE及放射治療的效果進(jìn)行了報(bào)道，疾病控制率達(dá)到了73.9%，對(duì)治療有反應(yīng)的患者中位生存期達(dá)到了13.7個(gè)月，療效較單純的放療或TACE治療均明顯改善。TACE聯(lián)合體部伽馬刀治療HCC伴PVTT患者的療效優(yōu)于單純TACE，這可能兩者既互補(bǔ)各自的不足短處，又存在協(xié)同抗腫瘤作用，兩種聯(lián)合治療方案無交叉耐藥，PVTT的腫瘤類型早期以增殖型為主，相對(duì)來說對(duì)放射線比較敏感，屬于放療敏感組織，其α/β比值為11.2，放療敏感性相當(dāng)于低分化腺癌。

伽瑪?shù)扼w部放療能使癌栓短期內(nèi)失去活性或處于停滯不前，同時(shí)化療藥物5-FU等能夠有效改善腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，具有放療增敏作用，TACE通過造影可明確腫瘤的血供情況及子病灶，一方面注入栓塞劑碘油殺死腫瘤中央部分癌組織使瘤體縮小，周邊由門脈供血部分由放療有效控制，另一方面因碘油沉積有利于放療靶區(qū)的勾畫，縮小了計(jì)劃靶體積，可以提高放療的總劑量并減輕放療相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究觀察組(放療聯(lián)合TACE組)放療后總有效率(CR+PR)為78.13%(25/32)，觀察組1、2年總生存率分別為62.5%和37.5%，平均生存期為(14.87±2.12)個(gè)月，均顯著高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，顯示出較好的療效。

本研究結(jié)果還顯示，2組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常、肝區(qū)疼痛、腹脹、放射性十二指腸潰瘍等，2組的急性不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)，且所有的不良反應(yīng)在治療結(jié)束或?qū)ΠY處理后均可緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療聯(lián)合TACE治療HCC合并PVTT是一種安全、有效、微創(chuàng)的治療手段，其治療時(shí)間短，不良反應(yīng)輕微，適用于晚期姑息性的HCC患者，在一定程度上可改善患者的預(yù)后，有較大的臨床價(jià)值。但本研究樣本量小，屬單中心、回顧性研究，治療的最佳適應(yīng)證、最佳時(shí)間劑量分割模式、遠(yuǎn)期療效及放療反應(yīng)損傷等仍有待于大樣本、多中心，前瞻性多學(xué)科、多模式的聯(lián)合協(xié)作來做進(jìn)一步臨床研究。