孤立腎的研究現(xiàn)狀

周偉欣 張文君 景夢(mèng)怡 綜述 王儉勤 審校

由于先天或后天獲得性因素導(dǎo)致一側(cè)腎缺失，對(duì)側(cè)腎稱為孤立腎(solitary kidney，SK)。先天性孤立腎(congenital solitary kidney，CSK)是先天性腎臟及尿路發(fā)育畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)常見(jiàn)的表型之一，也是兒童終末期腎病(ESRD)的主要原因，患病率約0.5‰～2‰，左腎缺失的發(fā)病率較高，同年齡段的男性患病率高于女性［1－3］。獲得性孤立腎(acquired solitary kidney，ASK)多由于后天原因造成的一側(cè)腎臟切除所致。

因腎臟具有強(qiáng)大的代償能力，孤立腎早期階段常無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，腎功能多數(shù)在正常范圍，部分患者和醫(yī)師會(huì)忽視對(duì)孤立腎功能的監(jiān)測(cè)和保護(hù)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CSK患兒出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低等腎臟損害的比率不斷上升，甚至部分患者可進(jìn)展至ESRD［4］。為提高患者及醫(yī)師對(duì)殘余腎功能的重視、保護(hù)及長(zhǎng)期隨訪，本文將對(duì)孤立腎的病因及其伴隨疾病、臨床結(jié)局、相關(guān)危險(xiǎn)因素、殘腎患者隨訪及保護(hù)等方面進(jìn)行總結(jié)。

孤立腎的病因

先天性孤立腎 腎臟的正常發(fā)育過(guò)程是以輸尿管芽(uretericbud，UB)與腎間充質(zhì)組織(metanephric mesenchyme，MM)之間的相互誘導(dǎo)為中心環(huán)節(jié)，前腎-中腎序列啟動(dòng)及UB形成障礙，UB及MM之間的相互誘導(dǎo)作用發(fā)生缺陷，可導(dǎo)致腎、輸尿管缺失［5］。泌尿、生殖系統(tǒng)在胚胎發(fā)育上具有同源性，故CSK常伴隨生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形，女性生殖系統(tǒng)畸形主要為Muller管畸形，常見(jiàn)類型包括單角子宮和雙角子宮、雙陰道和雙子宮等［6］。男性主要表現(xiàn)為Wolff管畸形所致的精囊、輸精管和附睪的缺失或閉鎖等［7］。CSK可伴發(fā)腎外系統(tǒng)畸形，包括心血管、耳鼻喉、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等。在一部分綜合征及其伴隨的染色體異常(如Zinner綜合征、45X染色體嵌合體異常等)所致的畸形中也可出現(xiàn)單腎缺失［1，3，8］。

在腎臟發(fā)育過(guò)程中，導(dǎo)致單腎缺失的致病基因和環(huán)境因素被越來(lái)越多的研究證實(shí)，如HNF1B、PAX2、Wnt家族、Wt1 和 DSTYK 等基因發(fā)生突變［9－12］，其中Wt1在前腎、中腎及未誘導(dǎo)分化的MM中即開(kāi)始表達(dá)，提供MM對(duì)UB信號(hào)發(fā)生增殖反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，維持MM細(xì)胞增生、腎小球足細(xì)胞發(fā)育及其功能;PAX2在腎源間質(zhì)中短暫表達(dá)，誘導(dǎo)后腎間質(zhì)間充質(zhì)轉(zhuǎn)化為腎源性上皮，是MM被誘導(dǎo)并開(kāi)始分化的最重要早期標(biāo)志之一;HNF1B為后腎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子之一，主要控制腎臟與其他器官的空間位置及腎小管形成。環(huán)境因素主要為孕產(chǎn)婦疾病、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠早期服用激素類、氨基糖苷類抗生素(如慶大霉素)、非甾體類抗炎藥(如吲哚美辛、布洛芬)、免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、霉酚酸酯)、血管緊張素受體抑制劑、降尿酸藥物(秋水仙堿、別嘌醇)及化療藥物［3，13］均與單腎缺失的發(fā)病相關(guān)。

獲得性孤立腎 ASK是指各種腎臟疾病造成一側(cè)腎臟切除術(shù)后所致，包括先天性結(jié)構(gòu)異常［14］，如腎盂輸尿管連接部梗阻(pelviureteric junction obstruction，PUJO)、膀胱輸尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)、巨輸尿管癥 (megaureter)、重復(fù)腎(duplex kidney);腎臟腫瘤，如Wilms'腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞癌、多房囊性腎細(xì)胞瘤等;外傷、活體腎臟捐獻(xiàn)等。

孤立腎功能損傷的機(jī)制

目前多認(rèn)為孤立腎患者腎損傷的主要病理生理基礎(chǔ)為高濾過(guò)機(jī)制。單腎切除術(shù)后，功能性腎單位數(shù)量減少，殘余腎代償性血流量增加，腎小球毛細(xì)血管壓及濾過(guò)壓增加，短期內(nèi)可以維持相對(duì)正常的腎臟濾過(guò)和排泄功能，但持續(xù)的自適應(yīng)超濾失代償后可導(dǎo)致腎小球損傷，進(jìn)而進(jìn)一步加劇高濾過(guò)程度，形成惡性循環(huán)［15］。而動(dòng)物模型表明，胎兒期仍處于腎單位形成期，先天性孤立腎患兒功能性腎單位丟失可刺激腎臟發(fā)生，導(dǎo)致殘余腎臟腎單位數(shù)目增至正常單腎的75%左右，并伴有腎臟體積代償性增大至152%～175%［16－17］。在孤立腎模型研究中發(fā)現(xiàn)，孤立腎可刺激腎小球旁器分泌腎素［18］，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，對(duì)于高血壓、蛋白尿及腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展有潛在的推動(dòng)作用。

孤立腎動(dòng)物模型的病理組織學(xué)特征提示殘腎均勻代償，其一般形態(tài)及皮質(zhì)髓質(zhì)組織大體正常，無(wú)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，隨病程延長(zhǎng)可見(jiàn)皮質(zhì)增厚，可達(dá)1.47倍;腎小球和S形小體數(shù)目不斷增加，但直徑不變，密度降低;腎小管及集合管明顯擴(kuò)張等［18］。

圖1 孤立腎腎損害機(jī)制圖

孤立腎的長(zhǎng)期預(yù)后

Verma等［19］對(duì)594例獲得性孤立腎(包括根治性腎切除、單純性腎切除及供腎者)隨訪6年后發(fā)現(xiàn)，41%、13%、4% 出現(xiàn)蛋白尿，前兩者中分別有41.6%、8.69%的患者發(fā)展為慢性腎臟病(CKD)3期。目前而言，其長(zhǎng)期預(yù)后仍是具有爭(zhēng)議的話題，本文主要就后天性孤立腎預(yù)后情況展開(kāi)敘述。

腫瘤切除所致孤立腎 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，我國(guó)腎細(xì)胞癌新增病例約7萬(wàn)例/年，因腎癌死亡2.4萬(wàn)例，臨床上公認(rèn)的腎癌治療金標(biāo)準(zhǔn)為腎癌根治術(shù)(radical nephrectomy，RN)［20］。 多 因 素 分 析 顯示［21］，RN是腎癌術(shù)后發(fā)生CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)，HR 3.82，95%CI 2.75～5.32;eGFR＜45 ml/(min·1.73m2)，HR 11.8，95%CI 6.24～22.4)］，腎癌患者 RN術(shù)后 eGFR下降約24 ml/(min·1.73m2)，且研究表明與RN相關(guān)的eGFR每下降7 ml/(min·1.73m2)，死亡風(fēng)險(xiǎn)約增加17%(95%CI 12%～27%);與其他原因所致孤立腎不同的是，腎癌患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，相關(guān)數(shù)據(jù)提示RN相關(guān)過(guò)度腎單位丟失可導(dǎo)致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加25%(95%CI 3%～73%)，且存在術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能。孤立腎患者行部分腎切除術(shù)時(shí)需更多關(guān)注，因殘余腎臟的代償性肥大可致嚴(yán)重出血，甚至出現(xiàn)災(zāi)難性事件。

腎移植供者和外傷性孤立腎 相對(duì)而言活體供者和外傷性腎切除者均為較單純的一側(cè)腎臟切除。活體供者的長(zhǎng)期安全性是目前器官移植最為關(guān)注的問(wèn)題之一，供者捐腎后失去約50%的腎單位，殘腎雖有一定的代償能力，但可能會(huì)出現(xiàn)高濾過(guò)損害導(dǎo)致GFR下降，國(guó)外大樣本研究顯示腎臟捐獻(xiàn)會(huì)增加供者ESRD的發(fā)生率，尤其年輕供者。研究進(jìn)一步表明，以供者生存至80歲計(jì)算，估計(jì)ESRD終生風(fēng)險(xiǎn)為0.9%，高于健康對(duì)照(0.14%);而挪威學(xué)者報(bào)道活體供者ESRD風(fēng)險(xiǎn)比健康非供者增加11倍(HR 11.38)［22－23］。腎外傷的治療目標(biāo)是最大限度的保留腎組織，患者需根據(jù)美國(guó)創(chuàng)傷外科協(xié)會(huì)(AAST)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，現(xiàn)多認(rèn)為對(duì)于V級(jí)腎損傷伴有血流動(dòng)力學(xué)異常、進(jìn)行性增大的腎周血腫患者需行手術(shù)治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明5/6腎切除模型大鼠在4周和8周時(shí)尿蛋白水平顯著增加，且發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)高［24］。

影響孤立腎長(zhǎng)期預(yù)后的因素

評(píng)估腎損害的危險(xiǎn)因素有助于判斷孤立腎患者是否存在CKD風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明同側(cè)CAKUT、腎臟體積的減小、低出生體重、早產(chǎn)及泌尿道感染、性激素水平，貧血、高磷血癥、身材矮小等臨床指標(biāo)和低生活水平等社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，均與孤立腎合并CKD有關(guān)［25］。下面就孤立腎同側(cè)CAKUT、腎臟體積、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等方面具體展開(kāi)。

合并同側(cè)CAKUT 研究發(fā)現(xiàn)32%的孤立腎患者合并CAKUT，其中最常見(jiàn)的是膀胱輸尿管反流(24%)，易并發(fā)頻繁尿路感染而影響腎功能［25］。同側(cè)CAKUT被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童腎臟損傷發(fā)展的危險(xiǎn)因素，與不伴CAKUT的患者相比，出現(xiàn)腎臟損傷的比例較高，并且腎功能下降較快(分別為12.8和15.9年)［26］，合并同側(cè) CAKUT患者代償性腎肥大顯著，且回歸分析發(fā)現(xiàn)CAKUT的存在與否是GFR最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，其10年生存率明顯降低(54%vs 88%)［5，27］。

腎臟體積 腎臟體積大小是eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。既往研究表明，腎臟長(zhǎng)徑及橫截面積較小的孤立腎患者更易進(jìn)入 CKD 4～5期。Sharma等［28］對(duì)50例腎部分切除術(shù)后的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后所保留的腎實(shí)質(zhì)體積與GFR有顯著正相關(guān)性，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腎長(zhǎng)＜120 mm的孤立腎患者發(fā)展為腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍［29］。

BMI 肥胖可增加腎臟的負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟損害，肥胖相關(guān)性腎病常伴蛋白尿的出現(xiàn)，病理活檢通常表現(xiàn)為腎小球肥大和局灶節(jié)段性腎小球硬化。動(dòng)物肥胖模型顯示，脂質(zhì)沉積會(huì)損傷腎臟，在慢性腎衰的發(fā)展中起著重要作用［30］，在成人孤立腎患者的觀察性研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)［31］，CKD發(fā)病率與體重呈正相關(guān)，是腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。

孤立腎的隨訪及保護(hù)

因孤立腎患者發(fā)生蛋白尿、高血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故密切的長(zhǎng)期隨訪及多學(xué)科治療以保持殘腎的最佳功能尤為重要。

先天性孤立腎患兒 產(chǎn)前篩查及長(zhǎng)期隨訪可及早發(fā)現(xiàn)CSK并對(duì)其進(jìn)行保護(hù)以延緩腎臟病的發(fā)生，保護(hù)措施主要為非藥物方案(控制蛋白和鈉的攝入以避免加重孤立腎負(fù)荷，強(qiáng)烈建議體重管理，限制煙草接觸)。終生監(jiān)測(cè)應(yīng)包括血壓、GFR和蛋白尿評(píng)估，在沒(méi)有危險(xiǎn)因素的情況下，建議5年進(jìn)行1次評(píng)估，合并危險(xiǎn)因素者頻率可適當(dāng)增加［19］。

腎癌切除術(shù)后患者 目前認(rèn)為腎癌所致的SK患者應(yīng)積極、個(gè)體化隨訪監(jiān)測(cè)，慎重等待觀察。術(shù)前嚴(yán)格評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，制定最佳手術(shù)方案，最大程度保留健存腎單位。術(shù)后監(jiān)測(cè)血清肌酐及尿蛋白、血壓、血糖、血脂、尿酸等指標(biāo)，必要時(shí)完善腎組織穿刺活檢術(shù)，明確組織病理學(xué)并預(yù)測(cè)預(yù)后、有無(wú)合并CKD及其分期及進(jìn)展、指導(dǎo)臨床診治;對(duì)高齡、伴合并癥、術(shù)前腎功能不全、腫瘤的原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(TNM)分期高的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，每3～6月復(fù)查CT或超聲檢查，研究表明術(shù)后前3年，轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)＜2%，若無(wú)轉(zhuǎn)移可延遲干預(yù)，預(yù)期管理的監(jiān)測(cè)間隔可增加至6～12個(gè)月復(fù)查US，隨疾病進(jìn)展調(diào)整干預(yù)及治療方法，同時(shí)需關(guān)注腫瘤轉(zhuǎn)移的情況，必要時(shí)應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科專家會(huì)診綜合管理［32－33］。孤立腎合并腫瘤患者行部分腎切除術(shù)CKD風(fēng)險(xiǎn)更高，需在積極手術(shù)和安全保守之間取得平衡，強(qiáng)調(diào)遠(yuǎn)期生存率。

腎移植供者及外傷腎切除患者 建議術(shù)前評(píng)估分腎功能等各項(xiàng)指標(biāo)。隨訪通常在術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月進(jìn)行，隨訪指標(biāo)包括血壓、BMI、血清肌酐、蛋白尿、健康生活方式的管理、心理健康和身體健康的評(píng)估和指導(dǎo)、捐獻(xiàn)對(duì)供者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)的長(zhǎng)期影響等。腎損傷遠(yuǎn)期隨訪目的是評(píng)估腎臟功能、有無(wú)并發(fā)癥等，暫無(wú)明確的隨診內(nèi)容及隨診時(shí)限，但個(gè)體化的影像學(xué)及腎功能測(cè)定是必要的。監(jiān)測(cè)腎功能達(dá)到CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)的供者，應(yīng)依據(jù)2012年 KDIGO-CKD 指南進(jìn)行管理［22，34－35］。

圖2 孤立腎患者的隨訪及殘腎保護(hù)策略

綜上所述，孤立腎患者可出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等表現(xiàn)，甚至逐漸進(jìn)展至ESRD需腎臟替代治療維持生命，目前其生理病理機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素及遠(yuǎn)期預(yù)后尚未完全闡明，需進(jìn)一步探索機(jī)制并研究其影響其預(yù)后的相關(guān)因素。應(yīng)提高對(duì)殘腎保護(hù)的認(rèn)識(shí)，制定合適的手術(shù)方案并改善手術(shù)相關(guān)因素，術(shù)后定期隨訪，及時(shí)干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格避免腎毒性藥物的使用，以最大程度的保護(hù)殘腎功能，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。