抗分枝桿菌藥物治療特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎的療效評(píng)價(jià)

王 華， 張著學(xué)， 顧 麗， 杜葵英， 陳華建

特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是指發(fā)生在非哺乳期由任何不明原因所致的乳腺實(shí)質(zhì)炎癥性疾病。近年來(lái)，該病的發(fā)病率逐年增多[1-2]。既往治療IGM主要以外科手術(shù)切除為主，是治療該病的有效方法[3-4]，但易造成乳房外形畸變，影響美觀，加重患者心理負(fù)擔(dān)及社交障礙，特別是青年女性患者。目前IGM的病原學(xué)尚未明確，也是該病研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)所在。既往研究提示，在部分患者的乳腺組織中培養(yǎng)出棒狀桿菌[5]。我國(guó)也有學(xué)者報(bào)道IGM的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率極低，陽(yáng)性結(jié)果為7.3 %，較為明確的棒狀桿菌占比僅為4.1%[6]，但均未能被其他研究中心所驗(yàn)證。有學(xué)者提出對(duì)既往多種治療無(wú)效、抗酸染色及分支桿菌培養(yǎng)都為陰性者，可考慮使用抗分支桿菌藥物進(jìn)行診斷性治療[7]。目前。臨床上對(duì)IGM的治療主要參考2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)制定的相關(guān)指南[8]及我國(guó)有關(guān)《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》的規(guī)定[9]，應(yīng)用抗分枝桿菌藥物進(jìn)行治療。本研究旨在評(píng)價(jià)抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療IGM的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2014年4月—2017年2月筆者醫(yī)院收治的80例IGM女性患者作為研究對(duì)象，均有病理學(xué)確診支持。根據(jù)治療方式不同，分為治療組55例(抗分枝桿菌三聯(lián)藥物組)與對(duì)照組25例(未予抗分枝桿菌三聯(lián)藥物組)。治療組年齡(28.4±9.7)歲(22～53歲)，對(duì)照組(30.4±12.7)歲(25～58歲)。所有病例均為單側(cè)發(fā)病，左乳45例，右乳35例，均已婚已育，已婚有哺乳史76例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：IGM病理學(xué)診斷明確；年齡22～56歲非哺乳期女性患者；除外全身其他病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期女性；妊娠期婦女；乳腺合并有其他疾??；對(duì)抗分枝桿菌藥物出現(xiàn)過(guò)敏者；治療結(jié)束隨訪時(shí)間不滿1年者。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 治療組：晨起空腹頓服抗分枝桿菌三聯(lián)藥物(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d)，治療總療程6～12月，期間每1～2月復(fù)查1次肝腎功能及乳腺彩超。對(duì)照組：均未口服抗分枝桿菌三聯(lián)藥物。兩組患者在治療期間，根據(jù)病情采用綜合治療方式：(1)患側(cè)乳房局部皮膚紅腫熱痛明顯者，治療組予利福霉素鈉注射液(0.5 g/次，2次/日)靜脈輸注至癥狀緩解，對(duì)照組使用其他抗生素治療。(2)當(dāng)膿腫范圍≤3 cm行多次穿刺抽吸；膿腫范圍>3 cm行真空輔助旋切系統(tǒng)膿腫引流，治療組予利福霉素抗感染，對(duì)照組使用其他抗生素治療。(3)綜合治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)者，重復(fù)之前處理措施。

以上綜合治療措施至病情痊愈，不能痊愈者待炎性包塊靜止或明顯縮小后手術(shù)治療。手術(shù)指征包括：炎性包塊縮小到≤2 cm或雖繼續(xù)治療包塊未見再縮小，包塊表面無(wú)紅、腫、熱、痛癥狀，無(wú)膿腫、竇道或瘺管等表現(xiàn)。手術(shù)原則是以炎性病灶為中心，徹底清除病灶及包含>1 cm范圍的正常腺體組織。術(shù)野淡碘伏(碘含量為4.5～5.5 g/L，按1∶1與生理鹽水稀釋)及生理鹽水反復(fù)沖洗后重塑乳房外形，對(duì)照組術(shù)中單純使用生理鹽水沖洗術(shù)野。術(shù)后靜脈滴注利福霉素(0.5 g/次，2次/日)抗感染治療1周后繼續(xù)口服抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療2月。

1.3體征分級(jí) 參閱相關(guān)文獻(xiàn)[10]，制定IGM體征分級(jí)：病灶范圍分3級(jí)：(1) 0級(jí)：超聲未見病變；1級(jí)：超聲所見病變范圍<4 cm2；2級(jí)：4 cm2≤超聲所見病變范圍<25 cm2；3級(jí)：超聲所見病變范圍≥25 cm2。(2)局部皮膚顏色：0級(jí)：正常；1級(jí)：變紅。(3)膿腫形成：0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：有。(4)竇道或瘺管形成：0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：有。(5)乳頭溢液：0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：有。(6)乳頭內(nèi)陷：0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：有。(7)腋窩淋巴結(jié)腫大：0級(jí)：無(wú)腫大；1級(jí)：有腫大。分級(jí)對(duì)應(yīng)的積分為：0級(jí)：0分；1級(jí)：2分；2級(jí)：4分；3級(jí)：6分。

1.3.1定義分級(jí) 參閱相關(guān)資料將治療前患者的臨床治療效果分為4個(gè)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：乳房表面皮膚無(wú)紅腫，無(wú)疼痛及乳頭溢液，原發(fā)的膿腫和腫塊消失，瘺管或竇道愈合；顯效：乳房表面皮膚淺層有紅腫，疼痛明顯減輕，膿腫明顯減少，腫塊縮小1/2以上，瘺管或竇道大部分愈合；有效：乳房表面皮膚紅腫，疼痛較前稍有好轉(zhuǎn)，膿腫范圍較前減小，腫塊縮小不到1/2，瘺管或創(chuàng)面部分愈合；無(wú)效：乳房紅腫熱痛癥狀無(wú)明顯改善，甚至出現(xiàn)病變范圍擴(kuò)大及病情加重表現(xiàn)。

治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%

總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100 %

1.3.2隨訪 治療后對(duì)兩組進(jìn)行定期隨訪，記錄各組復(fù)發(fā)例數(shù)，評(píng)定遠(yuǎn)期療效。初次接受治療后的1，3，6，9及12月內(nèi)進(jìn)行定期復(fù)查。治療療程結(jié)束后的隨訪時(shí)間同治療后的復(fù)查時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理。兩組年齡、體征積分比較采用秩和檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)，療效分級(jí)指標(biāo)及術(shù)后復(fù)發(fā)率組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)，P<0.05為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1年齡及體征積分 治療組和對(duì)照組的發(fā)病年齡分別為(32.04±8.05)及(34.14±7.12)歲，體征積分分別為(7.53±0.65)及(8.0±1.02)，兩組發(fā)病年齡及體征積分比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組發(fā)病例數(shù)對(duì)應(yīng)的體征分級(jí)

2.2治療效果比較 兩組患者治療總有效例數(shù)及無(wú)效例數(shù)經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)法比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(表2)。

表2兩組治療效果比較

Tab 2Comparison of therapeutic effect between the two groups after treatment

分 組n治愈n顯效n有效n無(wú)效治愈率(%)總有效率(%)對(duì)照組655910.9164.00治療組3786467.2792.73△

與對(duì)照組比較，△：P<0.01.

2.3復(fù)發(fā)率比較 治療組55例，復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為7.27%；對(duì)照組25例，復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率為25.45%，兩組復(fù)發(fā)例數(shù)經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)法比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。

2.4IGM病理表現(xiàn) 蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining，H-E)低倍放大顯示：穿刺組織小葉內(nèi)彌漫炎細(xì)胞浸潤(rùn)及肉芽腫結(jié)節(jié)形成(圖1A)；中倍放大顯示：穿刺組織小葉內(nèi)腺泡破壞，上皮樣肉芽腫結(jié)節(jié)形成及較多中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見干酪樣壞死(圖1B)。

2.5典型病例

2.5.1病例1 患者，女性，年齡37歲，初始治療右乳頭先天內(nèi)陷，紅腫熱痛伴破潰，彩超提示炎性包塊約3.2 cm×2.5 cm(圖2A)。穿刺活檢病理明確為IGM，經(jīng)抗結(jié)核治療3月后，紅腫熱痛消失，竇道閉合，炎性包塊縮小至1.5 cm×1.0 cm(圖2B)。繼續(xù)治療至9月后，炎性包塊消失，復(fù)查彩超未探及乳腺局部異常回聲、結(jié)構(gòu)紊亂及包塊等表現(xiàn)(圖2C)，CDFI：未見血流信號(hào)，考慮原炎性病灶消失，提示該例IGM臨床治愈，隨訪1年未見有復(fù)發(fā)征象。

A:炎性細(xì)胞表達(dá)( ×40)； B:肉芽腫結(jié)節(jié)表達(dá)( ×100).圖1 炎性細(xì)胞及肉芽腫結(jié)節(jié)在特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎組織中的表達(dá)情況Fig 1 The expression of inflammatory cells and granulomatous nodules in IGM

2.5.2病例2 患者，女性，年齡26歲，院外切開引流后，彩超探及炎性包塊約3 cm×4 cm(圖3A)，入院穿刺活檢病理明確為IGM后，予抗分枝桿菌治療9月，復(fù)查彩超探及乳腺局部組織低回聲伴紊亂，范圍約1 cm×1 cm，內(nèi)見小液性暗區(qū)，透聲欠佳(圖3B)，CDFI：未見血流信號(hào)，考慮炎性病變改變，延長(zhǎng)治療時(shí)間未見有再縮小的趨勢(shì)，遂手術(shù)行“炎性包塊擴(kuò)大切除，腺體筋膜成形術(shù)”，術(shù)后切口I期愈合，隨訪1年未見復(fù)發(fā)征象(圖3C)。

A：初始治療；B：治療3月后；C：治療9月后.圖2 特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎典型病例Fig 2 Typical cases of IGM

A:術(shù)前；B：病灶縮??；C：病灶切除術(shù)后.圖3 特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎手術(shù)病例Fig 3 Operation cases of IGM

3 討 論

IGM是指非哺乳期病因不明的良性炎癥性病變，該病在臨床實(shí)踐中越來(lái)越多見。最初于1972年由Kessler和Wolloch首次命名[11]，5年后Cohen對(duì)該病詳細(xì)描述并深入研究[12]。目前IGM的病因及其發(fā)病機(jī)制均不明確，臨床表現(xiàn)多樣化，確診往往依靠穿刺病理結(jié)果。余之剛等開展單臂臨床研究，納入經(jīng)病理確診的IGM 22例和導(dǎo)管周圍乳腺炎64例，均予三聯(lián)抗分枝桿菌藥物頓服，結(jié)果顯示，IGM隨訪中位數(shù)29月，總有效率為94.74%；導(dǎo)管周圍乳腺炎隨訪中位數(shù)26月，總有效率為87.50%，抗分枝桿菌治療非哺乳期乳腺炎效果確切，以IGM治療尤為敏感[13]。本研究治療組予標(biāo)準(zhǔn)抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療后，37例治愈，治愈率達(dá)67.27%，避免外科手術(shù)干預(yù)。多數(shù)患者療程8～10月，療程長(zhǎng)，服藥期間注意復(fù)查肝功能，除外藥物性肝功能損害。治療組中除2例初期有轉(zhuǎn)氨酶增高，經(jīng)保肝對(duì)癥治療后糾正，繼續(xù)抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療；其余病例均未見肝損害表現(xiàn)，說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)劑量抗分枝桿菌三聯(lián)藥物在治療IGM是低毒安全，治療效果確切。治療組中顯效及有效共14例，待乳房局部炎癥得到有效控制、病灶范圍顯著縮小、復(fù)查乳腺彩超提示原發(fā)病灶均≤2 cm，行“病灶擴(kuò)大切除+腺體筋膜瓣整形術(shù)”，切除病灶周邊達(dá)正常乳腺組織1 cm以上，即達(dá)到切除病灶，又能保持乳房外在的美觀效果[5]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道術(shù)前對(duì)病灶范圍進(jìn)行評(píng)估最為有效和準(zhǔn)確的手段是選擇磁共振成像[14]，但該項(xiàng)檢查費(fèi)用較為昂貴。本研究術(shù)前均采用乳腺彩超評(píng)估。治療組4例經(jīng)抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療1～2月仍無(wú)效后直接手術(shù)，行乳腺象限切除聯(lián)合游離周圍腺體組織填充，腺體筋膜組織瓣整形手術(shù)，術(shù)后患者對(duì)乳房外形滿意。

由于抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療平均療程均較長(zhǎng)，部分患者醫(yī)從性差，不能堅(jiān)持規(guī)律服藥，治療組中復(fù)發(fā)的4例均為服藥約4～6月，復(fù)查彩超提示病灶消失后私自停藥，在停藥1～2月后復(fù)發(fā)而再次就診，繼續(xù)予抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療后痊愈，隨訪1年內(nèi)未見復(fù)發(fā)?？狗种U菌三聯(lián)藥物治療IGM可使大部分患者直接治愈而避免外科手術(shù)治療，同時(shí)為已出現(xiàn)膿腫、竇道和(或)瘺管的IGM患者創(chuàng)造手術(shù)條件，避免行乳房全切除。2016年《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》中支持運(yùn)用抗分枝桿菌藥物治療IGM[9]。對(duì)部分患者原發(fā)病灶大，使用抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療后病灶明顯縮小，再聯(lián)合手術(shù)治療，切除范圍小，術(shù)后乳房整形效果滿意，值得臨床推廣使用。本研究納入病例數(shù)有限，為單中心研究，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，抗分枝桿菌三聯(lián)藥物治療IGM確切療效尚需進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。今后應(yīng)開展多中心協(xié)作研究，形成更加合理規(guī)范及有效的治療方案，實(shí)現(xiàn)IGM的精準(zhǔn)化治療。