達(dá)英-35對(duì)多囊卵巢綜合征患者代謝與性激素的影響

谷牧青 李揚(yáng)璐 程姣姣王虎生阮祥燕賈嬋維

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖中心，北京 100026；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種以持續(xù)性無排卵及胰島素抵抗、高雄激素為特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，常見于育齡期婦女。根據(jù)體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)可分為肥胖型PCOS和非肥胖型PCOS，前者的高雄激素血癥和胰島素抵抗表現(xiàn)更加顯著[1]，達(dá)英-35是臨床治療PCOS患者的常用藥物，對(duì)于減輕高雄激素相關(guān)癥狀如痤瘡、多毛等有顯著效果[2]。但達(dá)英-35對(duì)PCOS患者的體成分、糖脂代謝及肝、腎功能的影響尚存在爭議。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2018年9月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院的多囊卵巢綜合征患者59例為研究對(duì)象，年齡25～42歲，平均年齡(31.6±3.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)25～42歲育齡期中國女性；(2)PCOS診斷依據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]：①無排卵或稀發(fā)排卵，即月經(jīng)周期>35 d，月經(jīng)≤8次/年，或閉經(jīng)超過半年。②高雄激素臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡，血清睪酮增高。③卵巢呈多囊樣改變，陰道超聲下直徑2～9 mm的小卵泡數(shù)>12個(gè)和(或)單側(cè)卵巢體積>10 mL，以上 3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中具備2項(xiàng)以上即診斷為PCOS。排除標(biāo)準(zhǔn)：可能患有卵巢腫瘤和先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的PCOS患者；妊娠、哺乳期婦女；患有高泌乳素血癥等影響性激素水平的疾病者；3個(gè)月內(nèi)使用激素類、降脂、降糖藥，合并肝、腎功能異常，有乳腺癌病史及在治療3個(gè)月中生活習(xí)慣明顯改變的患者。

1.2 達(dá)英-35治療方法

所有PCOS患者從月經(jīng)或者藥物撤退性出血第5天開始口服達(dá)英-35,每片含醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)2 mg，炔雌醇(ethinyloestradiol,EE) 35μg，每天1片，連續(xù)服用21 d，停藥后撤退性出血第5天開始下個(gè)周期，共計(jì)3個(gè)周期。

1.3 檢測指標(biāo)

1)人體測量學(xué)指標(biāo)及血壓：①身高與體質(zhì)量：需要保證患者脫掉鞋、帽等以免影響測量數(shù)據(jù)，雙手下垂，并在放松時(shí)測量身高(精度達(dá)到1 cm)與體質(zhì)量(精度達(dá)到0.1 kg)；② 體質(zhì)量指數(shù)(BMI):計(jì)算公式BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m)2；③腰圍(waist circumference,WC)：需要保持雙腳略微分開，髂前上棘與第12 肋下緣連線的中點(diǎn)測量，精確到0.1 cm；④臀圍(hip circumference, HC)：自臀部的最突出的位置測量周徑，精確到0.1 cm；⑤血壓(收縮壓和舒張壓)：患者測量前至少休息5 min，測量前半個(gè)小時(shí)不吸煙、不喝酒、不飲濃茶和咖啡。保持測量手臂與心臟處于同一水平，袖帶松緊度合適，測量兩次取平均值為最終的結(jié)果。

2)血清相關(guān)指標(biāo)：在月經(jīng)周期第2～3天，月經(jīng)不規(guī)律者在超聲檢查中未發(fā)現(xiàn)直徑≥10 mm的卵泡時(shí)進(jìn)行靜脈抽血采樣。使用德國Siemens公司的ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測性激素指標(biāo)其中包括卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素 (luteinizing hormone, LH)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S)、雄烯二酮(androstenedione，AND)、總睪酮( total testosterone, TT)、游離睪酮(free testosterone, FT)和游離雄激素指數(shù)(free androgen index, FAI)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)以及空腹胰島素(fasting insuline，F(xiàn)INS)。應(yīng)用美國Beckman Coulter公司的Synchron LX-20全自動(dòng)生化檢測儀進(jìn)行血脂、血糖、肝腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測其中包括三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、總膽固醇( total cholesterol, TC) 、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、血尿素氮( blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、肌酐(creatinine，Cr)。

3)脂肪分布與脂肪百分比：受試者空腹12 h，單衣站立于分析儀上，兩手自然下垂，應(yīng)用北京邁達(dá)康醫(yī)療設(shè)備公司MC/MES00-042肌肉功能分析儀進(jìn)行檢測。

4)穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)：HOMA-IR=FBG(mmol·L-1)×FINS(mIU/L)/22.5，用以評(píng)估胰島素抵抗情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人體測量學(xué)指標(biāo)與血壓

體質(zhì)量、BMI、WC、HC，均較預(yù)處理前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)在預(yù)處理前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表 1。

表1 PCOS患者達(dá)英-35治療前后人體測量學(xué)指標(biāo)與血壓的比較Tab.1 Comparison of anthropometric indicators and blood pressure in PCOS patients pre-treatment with Diane-35

△1 mmHg=0.133 kPa;PCOS:polycystic ovary syndrome;BMI：body mass index;WC：waist circumference；HC：hip circumference;SBP：systolic blood pressure;DBP：diastolic blood pressure.

2.2 血脂、體脂成分與血糖指標(biāo)

在合理控制飲食和鍛煉的情況下口服避孕藥(達(dá)英-35)預(yù)處理后血脂、體脂成分包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂肪分布、脂肪百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血糖指標(biāo):FBG、FINS、HOMA-IR，處理前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 多囊卵巢綜合征患者達(dá)英-35治療前后血脂、體脂成分與血糖指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood lipid, body fat composition and blood glucose in PCOS patientspre-treatment with Diane-35

2.3 性激素相關(guān)指標(biāo)

與口服避孕藥(達(dá)英-35)預(yù)處理3個(gè)月前相比，預(yù)處理后患者LH顯著降低(P<0.01)，F(xiàn)AI明顯降低(P<0.05);SHBG顯著增高(P<0.001); FSH、TT、DHEA-S、AND、FT濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

2.4 肝腎功能相關(guān)指標(biāo)

與口服避孕藥預(yù)處理3個(gè)月前相比較，預(yù)處理后患者血BUN有所降低，(P<0.05)。ALT、AST、GGT、Cr濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表3 多囊卵巢綜合征患者達(dá)英-35治療前后性激素相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of sex hormone related indicators in PCOS patients pre-treatment with Diane-35

表4 多囊卵巢綜合征患者達(dá)英-35治療前后肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化Tab.4 Changes of liver and kidney function in PCOS patients pre-treatment with diane-35

3 討論

多囊卵巢綜合征是一種病因不明的疾患。臨床往往出現(xiàn)患者機(jī)體代謝紊亂。2/3的患者是肥胖患者，往往合并胰島素抵抗和高雄激素。在PCOS中，肥胖、胰島素抵抗和高雄激素三個(gè)因素互相促進(jìn)，雄激素過多可導(dǎo)致腹部脂肪堆積增加、胰島素抵抗，過多的胰島素加劇雄激素的分泌。PCOS患者?？珊喜⒋x綜合征，向心性肥胖、高血壓、血脂、血糖代謝紊亂等[4-5]。過多的脂肪、脂肪分布形式會(huì)影響女性生育能力，雄激素經(jīng)過外周芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌激素，下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)改變可能導(dǎo)致排卵障礙。肥胖女性和正常體質(zhì)量女性比較，受孕率較低。短效口服避孕藥如達(dá)英-35等目前在臨床上已經(jīng)廣泛用于PCOS患者，在調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低雄性激素，調(diào)節(jié)FSH及LH水平中發(fā)揮重要作用，并為PCOS不孕癥患者的促排卵治療提供前期基礎(chǔ)。同時(shí)，有研究[6]顯示，短效口服避孕藥可導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加，這可能與其中雌激素引起的水鈉潴留有關(guān)。但長期的、大規(guī)模的臨床觀察[7]顯示，PCOS患者口服達(dá)英-35不影響體質(zhì)量、BMI，甚至使BMI下降。自口服避孕藥問世以來其對(duì)患者代謝的影響存在爭議，研究[8]表明第一代口服避孕藥可引發(fā)糖耐量受損，隨著口服避孕藥的更新?lián)Q代，其中雌激素含量的減低使得口服避孕藥對(duì)糖代謝的影響明顯減少，甚至有研究[9]表明具有改善糖代謝的作用。關(guān)于口服避孕藥對(duì)PCOS患者脂代謝的影響也無一致性結(jié)論。此外， 臨床研究[10]顯示，經(jīng)過6個(gè)月口服避孕藥的治療后患者舒張壓明顯升高。2018歐洲高血壓防治指南[11]指出，口服避孕藥可以使血壓輕度升高，約5%進(jìn)展為高血壓，未控制的高血壓患者不宜應(yīng)用口服避孕藥。當(dāng)然，使用口服短效避孕藥要考慮到腸肝循環(huán)，腎排泄可能影響肝、腎功能。

針對(duì)上述情況，本研究募集59例PCOS患者，在合理控制飲食和鍛煉的情況下，口服達(dá)英-35預(yù)處理3個(gè)月前后進(jìn)行自身對(duì)照，比較患者治療前后人體測量學(xué)指標(biāo)，包括體質(zhì)量 、BMI、WC、HC較預(yù)處理前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。體質(zhì)量均下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明達(dá)英-35治療可能有較好的減體質(zhì)量效果，可能進(jìn)而控制內(nèi)分泌紊亂情況。PCOS患者過多的雄激素在腹部肥胖和內(nèi)臟脂肪堆積中起到重要作用，有研究[12]顯示，經(jīng)過抗雄激素治療的PCOS患者內(nèi)臟脂肪減少。本研究結(jié)果提示，達(dá)英-35可能通過抗雄激素作用減少PCOS患者腹部脂肪堆積，從而達(dá)到減體質(zhì)量的效果。但本研究大部分對(duì)象的BMI>25 kg/m2,WC>80 cm，屬于肥胖型PCOS患者，加之合理的控制飲食和鍛煉，有研究[13]表明達(dá)英-35對(duì)非肥胖型PCOS患者的體質(zhì)量、BMI、腰臀比無明顯影響，可能與研究對(duì)象差異有關(guān)。本研究還分析了達(dá)英-35對(duì)患者血壓的影響，結(jié)果顯示，達(dá)英-35處理3個(gè)月前后SBP輕微升高，而DBP稍降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。作為進(jìn)入不孕治療前的短期預(yù)處理，口服避孕藥未發(fā)現(xiàn)對(duì)血壓的明顯影響，但鑒于上述既往研究結(jié)果，若長期口服應(yīng)該注意血壓的監(jiān)測。

PCOS患者的脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為TG的增高與HDL-C的降低，也可表現(xiàn)為TC、LDL-C的增高，研究[14]顯示，口服避孕藥對(duì)PCOS患者的脂代謝具有一定影響，其中的雌激素成分抑制TG增加、降低LDL-C，增加HDL-C,而孕激素成分對(duì)雌激素引起的脂代謝改變起拮抗作用。Luque-Ramrez等[15]對(duì)15例口服達(dá)英的PCOS患者進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，HDL-C濃度明顯增高，LDL-C、TG無明顯變化。本研究結(jié)果提示，59例PCOS患者口服達(dá)英-35干預(yù)3個(gè)月后，HDL-C稍有增高，TC、TG、LDL-C、脂肪分布、脂肪百分比均稍有下降，總體脂代謝有改善趨勢，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與處理周期相對(duì)較短尚未足以引起脂代謝改變有關(guān)，計(jì)劃進(jìn)一步長期隨訪。

高胰島素血癥和胰島素抵抗是PCOS重要的病理生理基礎(chǔ)[16]。PCOS患者常伴有糖代謝紊亂，Ⅱ型糖尿病患病率明顯高于一般人群[17]。高胰島素血癥可作用于卵泡膜細(xì)胞上的胰島素受體,進(jìn)而影響卵泡發(fā)育。胰島素抵抗通過代謝調(diào)控促進(jìn)雄激素分泌增加[18-19]?？诜茉兴帉?duì)POCS患者糖代謝的影響存在爭議。早期的研究者使用含高劑量EE的口服避孕藥發(fā)現(xiàn)可引起糖耐量受損，但近期一些應(yīng)用低劑量EE的研究提示，口服避孕藥對(duì)PCOS患者糖代謝無明顯負(fù)面影響[20]，如一篇系統(tǒng)性綜述分析了4個(gè)關(guān)于口服避孕藥和二甲雙胍的隨機(jī)對(duì)照研究，兩組干預(yù)對(duì)PCOS患者的胰島素、血糖濃度影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，經(jīng)過3個(gè)月口服達(dá)英-35干預(yù)后，F(xiàn)BG、FINS、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明短期應(yīng)用達(dá)英-35對(duì)糖代謝無明顯影響。

PCOS患者性激素改變主要以LH和雄激素升高為主，F(xiàn)SH正?；蚪档?。口服避孕藥的作用機(jī)制是作用于雄激素受體，降低LH水平，促進(jìn)肝臟SHBG的生成，抑制雄激素生物效應(yīng)，也可能作用于垂體，降低LH峰值，抑制雄激素的產(chǎn)生，減低卵巢反應(yīng)性、卵泡發(fā)育數(shù)[21]。SHBG與胰島素抵抗、高雄激素、脂代謝等密切相關(guān)，還有研究[22]提示，SHBG在PCOS的糖代謝紊亂中是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。口服避孕藥還可以使SHBG濃度升高，進(jìn)而使游離雄激素濃度降低，改善PCOS患者高雄激素狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后患者LH、FAI明顯降低(P<0.05)、SHBG顯著增高(P<0.001)，結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，口服避孕藥預(yù)處理對(duì)改善高雄激素狀態(tài)、抑制LH濃度有明顯效果。FSH、TT、DHEA-S、AND、FT濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究也進(jìn)行了口服避孕藥預(yù)處理的安全性檢測，復(fù)方短效避孕藥在肝臟內(nèi)代謝,經(jīng)腎臟排出。為探索口服避孕藥是否對(duì)肝、腎功能有負(fù)面作用，筆者進(jìn)行了預(yù)處理前后肝、腎功能的比較，與口服達(dá)英處理3個(gè)月前相比較，處理后患者 BUN有所降低。ALT、AST、GGT、Cr濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明應(yīng)用達(dá)英-35治療PCOS患者具有較高的安全性。

結(jié)論：達(dá)英-35治療PCOS患者可能有較好的減體質(zhì)量效果，對(duì)血壓無明顯影響。達(dá)英-35可降低LH濃度，增加SHBG濃度，抑制雄激素生物效應(yīng)。短期應(yīng)用達(dá)英-35對(duì)肝腎功能無明顯影響，具有較高的安全性。