鹽酸川芎嗪對慢性肝炎肝纖維化患者血清TIMP-1及瘦素水平的影響

黃冠華

（睢縣中醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 睢縣 476900）

肝纖維化是慢性肝炎的重要病理特征，由肝組織大量膠原沉積所致，易破壞肝結(jié)構(gòu)，臨床可見疲乏無力、食欲減退、慢性消化不良、出血等癥狀[1]。早期肝纖維化是可逆的，一旦進展為肝硬化，將造成不可逆損傷，故采取有效措施減緩或阻止肝纖維化進展尤為重要[2]。目前治療該病的特異有效的抗肝纖維化藥物較缺乏，但通過對中藥有效成分的篩選，發(fā)現(xiàn)川芎的抗纖維化活性較強。鹽酸川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，可延緩肝纖維化進展，改善平滑肌痙攣及微循環(huán)，控制病情發(fā)展[3]。本研究對我院100例慢性肝炎肝纖維化患者展開研究，旨在進一步探討采用鹽酸川芎嗪治療慢性肝炎肝纖維化的效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取研究對象為2016年3月—2018年5月我院收治的100例慢性肝炎肝纖維化患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組男24例，女26例；年齡30～63歲，平均年齡（49.21±5.08）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～29 kg/m2，平均BMI（23.01±2.35）kg/m2；基礎(chǔ)疾病：糖尿病24例，高血壓31例，高血脂癥16例。觀察組男23例，女27例；年齡30～65歲，平均年齡（49.32±5.12）歲；BMI 19～ 29 kg/m2，平均 BMI（22.93±2.45）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?1例，高血壓29例，高血脂癥18例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會審核，且入選者均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入/排除標準

1.2.1 納入標準①符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[4]中慢性肝炎肝纖維化的相關(guān)標準；②經(jīng)血清學(xué)指標肝纖維化四項檢查及B超檢查確診。

1.2.2 排除標準①嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭者；②不耐受本試驗藥物者；③并發(fā)酒精性肝病、藥物性肝炎及脂肪肝者；④接受免疫抑制劑藥物治療者；⑤惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法

兩組均進行補充營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，且未接受其他抗肝纖維化及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療。對照組采用多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字：H20057684）治療，靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿10 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪（平光制藥股份有限公司，國藥準字：H20050593）治療，靜脈滴注鹽酸川芎嗪120 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。兩組均治療14 d為1個療程。

1.4 評價指標

①TIMP-1及瘦素水平：治療前及治療14 d結(jié)束時采集所有患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min）5 min，取上層血清分別放于兩個試管中，保存在-20℃冰箱內(nèi)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定瘦素水平，采用雙抗體夾心法測定血清金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMP）-1水平。②肝纖維化指標：采用放射免疫分析法測定上述血液標本Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ，Ⅳ-C）、層粘連蛋白（laminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）及Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC Ⅲ）水平。③不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIMP-1及瘦素水平

治療后兩組TIMP-1及瘦素水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TIMP-1及瘦素水平比較

2.2 肝纖維化指標

治療后兩組Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表2 兩組肝纖維化指標比較

3 討論

慢性肝炎患者肝組織均表現(xiàn)為不同程度的壞死和纖維結(jié)締組織增生，而肝纖維化是肝臟對慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，亦是多種慢性肝病發(fā)展至肝硬化所共有的病理組織變化，將對慢性肝炎患者預(yù)后造成嚴重影響。細胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)過度沉積是肝纖維化的主要病理特點，可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)，但一旦進展為肝硬化將不可逆轉(zhuǎn)，故尋找合適的治療方式減緩或阻止肝纖維化尤為重要[5]?？共《竞捅８巫o肝治療是目前常用的治療措施，其中多烯磷脂酰膽堿為常用的保肝護肝藥物，可特異性結(jié)合肝細胞膜，有效保護和修復(fù)肝細胞膜，有助于肝細胞再生，提高肝細胞膜防御能力；同時可調(diào)節(jié)血脂水平及血清轉(zhuǎn)氨酶，改善臨床癥狀。但單獨使用仍無法獲得較好的效果。

在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中肝星狀細胞有著重要的作用，同時肝星狀細胞活化將增加瘦素水平，加重肝纖維化發(fā)展。因此，選取合適的藥物抑制肝星狀細胞增殖或誘導(dǎo)其凋亡是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要方法[6-7]。TIMP-1對肝星狀細胞的活化、增殖及凋亡有調(diào)控作用，可有效影響肝星狀細胞合成和分泌大量細胞外基質(zhì)，還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減少細胞外基質(zhì)降解，進而參與纖維化形成。鹽酸川芎嗪中有效成分川芎嗪在機體內(nèi)具有保護肝臟的作用，有效減少膠原沉積，并對瘦素等促纖維化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制作用，通過抗脂質(zhì)過氧化等途徑實現(xiàn)抗肝纖維化的效果；同時可抑制肝星狀細胞由G0期到G1期轉(zhuǎn)化，并對線粒體誘導(dǎo)的Caspase依賴性凋亡途徑有誘導(dǎo)作用，進而抑制肝星狀細胞活性，降低血清TIMP-1及瘦素水平[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TIMP-1及瘦素水平明顯低于對照組，表明鹽酸川芎嗪治療可有效抑制肝星狀細胞活化，控制病情發(fā)展。

肝纖維化發(fā)生將增強肝星狀細胞活性，增加成纖維細胞Ⅰ及PCⅢ mRNA的表達，合成Ⅰ、Ⅲ型膠原。本研究結(jié)果顯示，觀察組Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平均明顯低于對照組，表明鹽酸川芎嗪可增強抗纖維化的作用，改善患者病情。鹽酸川芎嗪可提高環(huán)腺苷酸水平，抑制細胞分裂，有助于肝細胞及組織生長，進而改善微循環(huán)，抑制成纖維細胞核分裂和增殖，抑制纖維細胞DNA和膠原合成，調(diào)節(jié)成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達，進而發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。同時該藥抑制肝臟肝星狀細胞細胞作用較強，加之可降低門脈高壓，改善肝臟血循環(huán)，可避免因缺氧造成肝細胞變性壞死，進而有效提高抗纖維化效果[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性較高。分析原因為多烯磷脂酰膽堿磷脂成分符合生理治療，無耐藥性，且與其他藥物聯(lián)合使用不會產(chǎn)生相互影響；而鹽酸川芎嗪屬于生物堿類天然產(chǎn)物，具有較強的安全性[10]。

綜上所述，鹽酸川芎嗪治療可有效改善慢性肝炎肝纖維化患者病情，提高抗肝纖維化效果，且安全性好。