奎硫平聯(lián)合烏靈膠囊治療精神分裂癥陰性癥狀的療效及對患者D-二聚體、Hcy的影響

石保青

（河南省洛陽榮康醫(yī)院精神科，河南 洛陽 471000）

精神分裂癥是一種常見的精神障礙性疾病，表現(xiàn)為精神活動與客觀現(xiàn)實不協(xié)調(diào)，包括以幻覺、妄想和怪異行為等為主的陽性癥狀和以情感淡漠缺失、注意缺陷及動機缺乏為主的陰性癥狀。該疾病發(fā)病率約為1%，起病隱匿且持續(xù)時間長，若不及時采取有效治療，將導(dǎo)致患者精神殘疾，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)。以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者預(yù)后較差，精神殘疾風(fēng)險極高，目前臨床常采用藥物治療，其中非典型抗精神病代表性藥物奎硫平，可通過與5-羥色胺2A及多巴胺D1、D2等多種受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體，有效改善精神分裂癥陽性及陰性癥狀[1]，療效優(yōu)于其他藥物，但長期使用毒性副作用大且耐受性低[2]。近年來，中醫(yī)在精神分裂癥治療方面進行了諸多嘗試，基于中醫(yī)辨證痰火內(nèi)擾型、痰濕內(nèi)阻型、陰虛火旺型、陽虛虧損型等輔以治療[3-4]。其中，烏靈膠囊因具有清心化痰、梳理肝氣及養(yǎng)心安神等作用，已用于精神類相關(guān)疾病[5]，但目前關(guān)于奎硫平聯(lián)合烏靈膠囊治療精神分裂癥的研究報道鮮見。本研究擬通過聯(lián)合用藥，觀察臨床療效、不良反應(yīng)，分析治療后陰性癥狀、D-二聚體（D-Dimer，D-D）和同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平變化，綜合評價聯(lián)合用藥效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2017年12月我院收治的精神分裂癥患者86例，納入標準：①符合中華醫(yī)學(xué)會精神科分會2001年《中國精神障礙分類與診斷標準》中精神分裂癥診斷標準[6]；②家屬了解并簽署研究知情同意書。排除標準：①精神發(fā)育遲緩或其他認知障礙；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并慢性心腦血管腎臟或代謝性疾病。86例研究對象中男48例，女38例，年齡21～49歲，平均年齡（38.03±4.02）歲，平均病程（3.98±1.17）年。根據(jù)隨機數(shù)字表法將研究對象分為對照組和治療組，各43例，兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

正在使用抗精神病藥物患者，進行為期一周藥物洗脫。入組后對照組口服奎硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20010117，規(guī)格：100 mg/片），起始劑量100 mg/d，根據(jù)患者病情酌情增加劑量，每次增加100 g，維持最大劑量600 mg/d，療程為8周。治療組在此基礎(chǔ)上給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：Z19990048，規(guī)格：0.33 g/粒），0.99 g，tid。療程為8周。

1.3 觀察指標

入院時和治療8周后分別評定及檢測兩組①陽性和陰性綜合征量表（the positive and negative syndrome scale, PANSS）[7]，包括陽性量表、陰性量表等4個量表33項，其中陰性量表條目包括：情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、抽象思維困難、交流缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維。②不良反應(yīng)：采用不良反應(yīng)量表（TESS），包括中毒性意識模糊、興奮激越、情緒抑郁、失眠、嗜睡、肝功能異常、血象異常、尿化驗異常等33項，上述量表均有經(jīng)量表培訓(xùn)的精神科醫(yī)生評定。③臨床效果評價：治療前后PANSS總分比較，減少≥75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無效。

④D-D檢測：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管，緩慢顛倒混勻10次，3 500轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，采用美國貝克曼ACL7000全自動血凝儀檢測D-D。⑤Hcy檢測：治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 500轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取上清液，應(yīng)用羅氏cobasc311全自動生化分析儀測定Hcy，試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，嚴格按照試劑說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前兩組PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀得分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后PANSS評分比較

2.2 兩組治療前后陰性癥狀因子比較

治療前，陰性癥狀因子[情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、抽象思維困難、交流缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維]7項得分均在5分左右，嚴重程度絕大多數(shù)為偏重，治療前，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、交流缺乏自發(fā)性和流暢性得分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組抽象思維困難及刻板思維兩方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 陰性癥狀因子比較

2.3 兩組治療前后D-D及Hcy水平比較

治療前，兩組D-D及Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后D-D及Hcy水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后D-D及Hcy水平比較

2.4 兩組臨床療效比較

治療組臨床總有效率為93.02%，高于對照組的86.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表5 兩組臨床療效比較

2.5 不良反應(yīng)

在服藥過程中，對照組發(fā)生嗜睡4例，乏力3例，頭痛頭暈1例，心電圖異常2例，肝功能異常3例，心動過速1例；治療組發(fā)生嗜睡5例，乏力3例，頭痛頭暈2例，心電圖異常2例，肝功能異常2例，心動過速1例，尿化驗異常1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴重危害健康的精神疾病，多見于青壯年，病因尚不明確，有學(xué)者認為基因多態(tài)性和遺傳因素是發(fā)病的關(guān)鍵因素，同時受社會壓力和環(huán)境多重因素影響。疾病生理改變顯示，精神分裂癥與5-羥色胺和多巴胺水平密切相關(guān)，中腦邊緣多巴胺功能亢進引發(fā)幻覺、妄想、思維聯(lián)想異常及思維邏輯倒錯等陽性癥狀，額前葉多巴胺活性降低導(dǎo)致情感淡漠、注意缺陷及社交退縮等陰性癥狀。急性期以陽性癥狀為主，隨著疾病發(fā)展，陰性癥狀逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，轉(zhuǎn)化為慢性精神分裂癥，最終導(dǎo)致精神殘疾，在治療過程中早期監(jiān)測陰性癥狀十分重要。臨床治療精神分裂癥以藥物為主，包括奎硫平、利培酮、奧氮平等?？蚱脚c5-羥色胺2 A受體及多巴胺D1、D2受體親和力高，能有效調(diào)節(jié)機體多巴胺，臨床療效已得到證實[8]，但副作用有嗜睡、頭暈、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛等，以中毒行為包括過度鎮(zhèn)靜、體位性低血壓等為主[2]。近年來，烏靈膠囊作為新型中成藥，已用于精神類相關(guān)疾病，但結(jié)合奎硫平治療精神分裂癥報道較少。因此，本研究以精神分裂癥患者為研究對象，綜合評價奎硫平聯(lián)合烏靈膠囊的效果。

精神分裂癥屬中醫(yī)癲狂范疇，《難經(jīng)》中“重陰者癲，重陽者狂”，《內(nèi)經(jīng)》“多喜為癲，多怒為狂”，陰陽失衡、肝氣郁結(jié)、氣血凝滯為主要病機。從臟腑辨證來說，心主神志，腎主精主髓，肝主疏泄，癲狂病位在心肝脾腎，中醫(yī)辨證施治予疏肝解郁、養(yǎng)陰安神、清熱豁痰等。烏靈膠囊以珍稀藥用真菌烏靈菌粉為主要成分，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，烏靈菌粉可抑制中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸，增強谷氨酸脫羧酶活性，調(diào)節(jié)谷氨酸水平，具有中樞調(diào)節(jié)、養(yǎng)心安神、清心化痰、補氣養(yǎng)陰及調(diào)節(jié)免疫等功效。徐政權(quán)等研究發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊聯(lián)合用藥治療精神分裂癥能有效改善心理衰弱狀況[5]。本研究結(jié)果顯示，奎硫平聯(lián)合烏靈膠囊臨床總有效率顯著高于對照組，治療后PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀、情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、交流缺乏自發(fā)性和流暢性得分均明顯低于對照組，兩組不良反應(yīng)無明顯差異，說明聯(lián)合用藥可激發(fā)患者的言語及情感表達，提高患者認知和社交能力，且安全性好。但在抽象思維困難和刻板思維方面，聯(lián)合用藥與對照組無明顯差異，在臨床治療過程中，應(yīng)輔以相關(guān)康復(fù)措施如作業(yè)療法訓(xùn)練和開放管理等，以改善患者刻板生活。

研究顯示精神分裂癥患者D-D水平明顯高于普通人群[9]，提示患者存在高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進即高黏滯綜合征，中醫(yī)解釋為內(nèi)結(jié)血瘀。國外報道稱精神分裂癥患者靜脈血栓栓塞和肺栓塞發(fā)生率為一般人群的2.02倍和1.99倍，應(yīng)采取措施降低該類患者的D-D水平，以預(yù)防血栓形成。已有研究證實，Hcy表達與精神分裂癥密切相關(guān)，可通過結(jié)合半胱氨酸酶及巰基化合物酶等，增加炎癥因子和腫瘤壞死因子-α釋放，促進神經(jīng)元細胞損傷和凋亡[10]；高水平Hcy可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展，可通過抑制四氫生物蝶呤和s-腺苷甲硫氨酸氧化自由基等，影響前額葉及相關(guān)回路精密結(jié)構(gòu)，對神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用，損傷患者認知功能，包括符號編碼、言語學(xué)習(xí)、空間廣度及抽象思維等[11]。本研究監(jiān)測治療前后兩組患者的D-D及Hcy水平發(fā)現(xiàn)，治療后治療組D-D及Hcy水平顯著低于對照組，提示烏靈膠囊可改善中樞調(diào)節(jié)功能及清熱豁痰等作用，降低神經(jīng)細胞損傷，減少血栓形成，協(xié)同擴大奎硫平治療精神分裂癥臨床療效，改善患者預(yù)后。

綜上所述，烏靈膠囊聯(lián)合奎硫平治療精神分裂癥的療效顯著，可改善患者陰性癥狀，降低D-D及Hcy水平，提高患者認知和社交能力，且安全性高。但本研究仍存在局限性，未對患者陽性癥狀因子分析，進一步臨床研究中將納入追蹤。