低分子肝素鈉聯(lián)合依那普利對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白、腎功能及血液系統(tǒng)的影響

沈春燕

（河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 信陽(yáng) 464000）

糖尿病腎?。╠iabetic nehroathy，DN）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，主要以蛋白尿、高血壓、水腫為基本特征。有資料顯示，我國(guó)DN患者占終末期腎衰竭患者的5%，DN已成為老年糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[1]。因而，早期預(yù)防并延緩DN發(fā)展已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。近年來(lái)隨著DN機(jī)制研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度興奮及凝血系統(tǒng)紊亂在DN的進(jìn)展中起重要作用[2]。低分子肝素鈉可抑制系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，減少尿蛋白漏出，還可通過(guò)抗凝作用改善DN血液流變性及腎臟微循環(huán)，延緩腎小球硬化，改善肌酐清除率。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），能夠抑制血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐?dòng)脈的收縮作用，降低腎小球毛細(xì)血管血壓，減輕蛋白尿，改善腎功能。我院應(yīng)用低分子肝素鈉聯(lián)合依那普利治療DN患者取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2017年7月我院收治的68例DN患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各34例。觀察組男20例，女14例；年齡58～75歲，平均年齡（63.94±6.89）歲；依據(jù)MogenSen DN分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期18例，Ⅳ期16例。對(duì)照組男18例，女16例；年齡60～78歲，平均年齡（64.12±7.64）歲；Ⅲ期19例，Ⅳ期15例。所有患者均為2型糖尿病。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有入組患者均了解本研究的目的及過(guò)程，自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)關(guān)于DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②無(wú)泌尿系統(tǒng)感染、凝血功能障礙及血脂異常史；③近期未服用腎毒性藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、心絞痛、腦栓塞等心血管疾病者；②合并其他代謝性疾病者；③合并精神系統(tǒng)疾病且依從性差者；④肝、腎功能不全者；⑤處于妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予包括口服降糖藥、飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法等在內(nèi)的常規(guī)治療。觀察組在此基礎(chǔ)上給予注射用低分子量肝素鈉（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020179）皮下注射，2 500～5 000 IU/d；同時(shí)給予馬來(lái)酸依那普利片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021937）10 mg，qd，po；兩組治療4周后評(píng)價(jià)療效及各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為顯效：尿蛋白完全消失或較治療前明顯減少（達(dá)50%以上）；有效：尿蛋白較治療前有所減少（達(dá)30%～50%）；無(wú)效：尿蛋白治療前無(wú)明顯改善或增加。

總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

比較兩組治療前后24 h尿蛋白、腎功能、凝血功能和血脂功能指標(biāo)水平。腎功能指標(biāo)包括：尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），凝血功能指標(biāo)包括：凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）。血脂功能指標(biāo)包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。24 h尿蛋白及血生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；eGFR根據(jù)MDRD公式計(jì)算得出[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為88.24%，高于對(duì)照組的61.76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后24 h尿蛋白和腎功能比較

治療前兩組24 h尿蛋白和腎功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組24 h尿蛋白、BUN和Scr水平較治療前明顯下降，且24 h尿蛋白水平低于對(duì)照組，eGFR水平較治療前明顯提升，且高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組療效比較

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白和腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前兩組各凝血功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組PT和FIB水平較治療前明顯下降，APTT水平較治療前明顯上升（P＜0.05），其中FIB和APTT的改善程度比對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

治療前兩組各血脂指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組TC、TG和LDL-C水平較治療前明顯下降，且低于對(duì)照組，HDL-C水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后凝血功能比較

表4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

3 討論

DN是一種糖尿病腎臟微血管并發(fā)癥，在西方是導(dǎo)致慢性腎衰竭的主要原因，在我國(guó)也已經(jīng)成為糖尿病致死的主要原因之一[5]。DN的基本病變過(guò)程是血管內(nèi)皮和基底膜的通透性增加，白蛋白漏出過(guò)多，同時(shí)腎臟血流量減少導(dǎo)致腎小管和腎小球等部位缺血性損傷，繼而使腎單位硬化和皮質(zhì)瘢痕化，加重腎臟損害[6]。DN患者多存在胰島素抵抗，脂代謝異常發(fā)生率較高。有研究表明，DN早期即可出現(xiàn)甘油三酯明顯升高，且升高幅度與腎臟損害存在明顯相關(guān)性[7]。脂代謝異常使血黏度增加，纖溶系統(tǒng)異常，最終形成微血栓導(dǎo)致腎臟缺血缺氧；大量脂質(zhì)氧化物的存在，嚴(yán)重破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致腎小球動(dòng)脈粥樣硬化，加重腎損傷。因此血脂異常和凝血系統(tǒng)紊亂是加重腎小球病變及惡化的重要因素，在減少蛋白尿的同時(shí)，積極控制血脂和使凝血系統(tǒng)恢復(fù)正常生理狀態(tài)是治療糖尿病腎病的重要環(huán)節(jié)。早期從減少蛋白尿、抗凝和改善血脂異常等各方面給予全面干預(yù)是阻止DN進(jìn)展和促進(jìn)DN逆轉(zhuǎn)的有效措施。

低分子肝素是由普通肝素經(jīng)硝酸去極化分解、純化后產(chǎn)生的低分子量肝素片段[8]，因具有良好的抗凝效果應(yīng)用廣泛。研究表明，低分子肝素鈉除具有抗凝作用外，還有抗炎、抗增殖作用，能夠抑制腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，減輕系膜組織對(duì)腎小球毛細(xì)血管的壓迫，擴(kuò)張腎臟血管；還能有效降低血液黏度，抑制纖維蛋白的生成，抑制腎小球內(nèi)微血栓的形成從而避免腎臟缺血缺氧的發(fā)生[9]。有資料顯示，低分子肝素鈉以抗Xa活性為主，出血傾向較小，t?較長(zhǎng)，內(nèi)生肌酐清除率低于15 mL/min的患者亦可安全使用[10]。隨著DN的進(jìn)展，患者腎臟血流量不斷下降，進(jìn)一步加重腎小球毛細(xì)血管壁增厚、血管腔變窄等病理改變。腎臟中血管緊張素Ⅱ主要選擇性作用于腎小球出球小動(dòng)脈，增加腎小球毛細(xì)血管血壓。ACEI通過(guò)抑制腎素-血管腎張素系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅱ的生成，抑制血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐?dòng)脈的收縮作用，降低腎小球毛細(xì)血管血壓，從而降低蛋白質(zhì)的濾出，減輕蛋白尿[11]。依那普利（enalapril）是一種ACEI，能通過(guò)減少血管緊張素Ⅱ特異性地舒張出球小動(dòng)脈；并通過(guò)抑制去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）的血管收縮作用降低外周血管阻力，緩解腎血流不足；同時(shí)依那普利還能增加緩激肽的擴(kuò)血管作用，有利于降低DN患者腎臟毛細(xì)血管血壓[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，治療后24 h尿蛋白、FIB水平、TC、TG和LDL-C水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），APTT、eGFR水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），與于珮等的研究結(jié)果一致[13]。說(shuō)明低分子肝素鈉和依那普利聯(lián)合應(yīng)用能有效地降低DN患者24 h尿蛋白，明顯改善腎功能及凝血功能，降低血脂水平，從而提高療效。

綜上所述，低分子肝素鈉和依那普利聯(lián)合治療DN的療效顯著，可減少患者蛋白尿，調(diào)節(jié)血脂和凝血系統(tǒng)等多個(gè)環(huán)節(jié)并改善腎臟功能，延緩DN進(jìn)展，值得臨床推廣使用。