右美托咪定對(duì)小兒全身麻醉蘇醒期恢復(fù)質(zhì)量影響的Meta分析

張鈺弦，張 紅，李 倩

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院，貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，貴州 遵義 563099)

右美托咪定自從2009 年在我國(guó)被批準(zhǔn)上市以來(lái)，已成功應(yīng)用于術(shù)前用藥、全麻輔助藥、術(shù)后鎮(zhèn)痛等諸多方面。由于右美托咪定產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類似自然睡眠，易喚醒、對(duì)呼吸影響小，能減少小兒全身麻醉蘇醒躁動(dòng)，近年來(lái)其在小兒的應(yīng)用逐漸增多，主要用于小兒的各種手術(shù)、影像學(xué)檢查及ICU鎮(zhèn)靜等。右美托咪定有助于減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的有害神經(jīng)內(nèi)分泌和血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，并且少有阿片類和苯二氮卓類鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物引起的嚴(yán)重副作用，如呼吸抑制、低血壓、胃動(dòng)力遲緩和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等。與其它鎮(zhèn)靜藥物不同的是，右美托咪定的呼吸抑制輕，它是促進(jìn)早期氣管拔管的理想選擇，特別是對(duì)于機(jī)械通氣兒童。右美托咪定的不良反應(yīng)主要是低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，其發(fā)生率分別為14%和21%[1]，且有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定能明顯抑制小兒的竇房節(jié)功能[2]。盡管右美托咪定的一個(gè)重要的特點(diǎn)是對(duì)呼吸影響小，但仍有一些研究中提到圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定以后發(fā)生了呼吸抑制甚至是窒息[3]。雖然許多臨床試驗(yàn)證明，右美托咪定用于小兒全身麻醉是安全和有效的[4]，但由于缺乏大樣本、多中心的研究，對(duì)此問(wèn)題尚無(wú)明確的定論。因此，本研究系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了在小兒全身麻醉圍手術(shù)期使用右美托咪定后對(duì)其蘇醒期恢復(fù)質(zhì)量的影響，以期為臨床應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed(2010～2018)、 The Cochrane Library(2010～2018)、EBSCO(ASP)(2010～2018)、Journals@ Ovid Full Text(2010～2018)，檢索詞：dexmedetomidine、general anesthesia、pediatric/child/children；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)(2010～2018)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(2010～2018)(Wangfang Date)，檢索詞：右美托咪定、小兒、全身麻醉。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)對(duì)象：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)的小兒；②接受全身麻醉；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在圍手術(shù)期給予單次或持續(xù)靜脈輸注或者鼻滴入右美托咪定，對(duì)照組在圍手術(shù)期給予靜脈或者鼻滴入與試驗(yàn)組相同體積的生理鹽水或者不作任何處理；④結(jié)局指標(biāo)：蘇醒期間蘇醒期躁動(dòng)(EA)的發(fā)生數(shù)，睜眼時(shí)間(麻醉蘇醒時(shí)間)，拔管時(shí)間(或移除喉罩時(shí)間)，麻醉復(fù)蘇室(PACU)的停留時(shí)間；⑤研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)照組不是空白組(對(duì)照組為其它鎮(zhèn)靜藥物)；②無(wú)法提取原始數(shù)據(jù)或者無(wú)法獲取全文；③數(shù)據(jù)重復(fù)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選及納入研究的方法和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名本研究的作者根據(jù)檢索詞檢索文獻(xiàn)，閱讀研究的標(biāo)題和摘要，去掉顯著不符的研究。兩名研究者獨(dú)立地分析可能符合的文獻(xiàn)全文，根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)該文獻(xiàn)是否可以被納入。如果意見(jiàn)不同，由第3名研究人員決定是否納入該研究。兩名研究人員獨(dú)立地提取和評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和質(zhì)量。采用 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)表評(píng)估：通過(guò)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)隨機(jī)序列的生成和分配隱藏的方法、盲法的實(shí)施、基線的可比性等幾個(gè)方面來(lái)確定文獻(xiàn)的質(zhì)量。A級(jí)：如果以上的每一條標(biāo)準(zhǔn)都符合，表明文獻(xiàn)的質(zhì)量高偏倚的發(fā)生性??；B級(jí)：如果僅僅符合以上標(biāo)準(zhǔn)的一條或多條，那么該文獻(xiàn)存在相應(yīng)偏倚的可能為中度；C級(jí)：如果以上的每一條標(biāo)準(zhǔn)都不符合，表明該文獻(xiàn)存在高度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 提取了麻醉方法、給藥方式、人群、手術(shù)方式等，最后觀察指標(biāo)為蘇醒期間蘇醒期躁動(dòng)(EA)的發(fā)生數(shù)、睜眼時(shí)間(麻醉蘇醒時(shí)間)、拔管時(shí)間(或移除喉罩時(shí)間)以及麻醉復(fù)蘇室(PACU)的停留時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性的檢驗(yàn)，對(duì)納入研究使用檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1的卡方檢驗(yàn)(Chi-square Test)，當(dāng)分析文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不存在時(shí)，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性存在時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果比較的是二分類的資料，統(tǒng)計(jì)學(xué)的結(jié)果表示采用比值比(OR)和95% 可信區(qū)間(CI)表示。對(duì)于連續(xù)性資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果采用平均差(MD)表示。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)檢索中外數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出文獻(xiàn)378篇，通過(guò)標(biāo)題和摘要的閱讀去除了337篇，包括與本研究?jī)?nèi)容不一致310篇和重復(fù)文獻(xiàn)27篇，用于評(píng)估的全文數(shù)41篇，通過(guò)閱讀全文排除了不能獲取原始資料的文獻(xiàn)11篇和與納入標(biāo)準(zhǔn)不符合的文獻(xiàn)17篇，最終本研究納入文獻(xiàn)13篇(檢索流程見(jiàn)圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征 本研究最終納入文獻(xiàn)13篇，共納入圍術(shù)期接受全身麻醉的小兒1 106名，試驗(yàn)組(D組)549名，對(duì)照組(C組)557名。我們納入的研究都是獲得了全文的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)(見(jiàn)表1)。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)，A級(jí)文獻(xiàn)有2篇，其余的11篇文獻(xiàn)均為B級(jí)。13篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)雙盲，均基線可比，其中11篇為明確提及分配隱藏(見(jiàn)表2)，總體來(lái)說(shuō)，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高，結(jié)局的可靠性較強(qiáng)。

表1納入文獻(xiàn)基本特征

年齡(歲)ASA分級(jí)例數(shù)(D/C)D組干預(yù)C組干預(yù)手術(shù)名稱文獻(xiàn)序號(hào)2～7Ⅰ～Ⅱ40/41靜脈內(nèi)單劑量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水核磁共振成像檢查[5]8～12Ⅰ～Ⅱ18/18靜脈內(nèi)單劑量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水腰骶部脊髓閉鎖不全矯正術(shù)[5]3～7Ⅰ25/25靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg等量容量生理鹽水扁桃體切除術(shù)[7]2～12Ⅰ～Ⅱ12/15手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水唇腭裂修復(fù)[8]3～7Ⅰ～Ⅱ45/47靜脈注射右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水腺樣體扁桃體切除術(shù)[9]4～10Ⅰ～Ⅱ195/198手術(shù)完成前靜注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水扁桃體切除術(shù)[10]1～5Ⅰ～Ⅱ47/47靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水斜視手術(shù)[11]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30靜脈泵入右美托咪定0.4 μg/kg等量容量生理鹽水脊柱側(cè)彎矯正[12]1～18Ⅰ～Ⅱ30/30鼻內(nèi)滴入右美托咪定2 μg/kg等量容量生理鹽水白內(nèi)障手術(shù)[13]2～8Ⅰ～Ⅱ32/32靜脈泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水脈動(dòng)脈手術(shù)[14]0.4～1Ⅰ20/20靜脈泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水唇腭裂修復(fù)術(shù)[15]1～5Ⅰ～Ⅱ25/24靜注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)[16]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30氣管插管后右美托咪定0.4 μg/(kg·h)等量容量生理鹽水脊柱側(cè)彎矯正[17]

D組為右美托咪定組；C組為對(duì)照組。

表2隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量等級(jí)

文獻(xiàn)序號(hào)隨機(jī)方法盲法分配隱藏基線可比(P)質(zhì)量等級(jí)[5]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲信封密封>0.05A[6]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[7]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[8]隨機(jī)數(shù)字表雙盲不清楚>0.05B[9]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[10]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[11]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[12]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[13]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[14]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[15]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲信封密封>0.05A[16]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B[17]計(jì)算機(jī)隨機(jī)雙盲不清楚>0.05B

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 小兒在圍術(shù)期使用右美托咪定對(duì)全身麻醉蘇醒期間躁動(dòng)的影響 本文納入了7個(gè)在小兒在圍術(shù)期使用右美托咪定對(duì)全身麻醉蘇醒期間躁動(dòng)的研究[6-7,9,11-12,15-16]。試驗(yàn)組403例患兒，發(fā)生術(shù)后躁動(dòng)92例，對(duì)照組400例患兒，184例發(fā)生術(shù)后躁動(dòng)，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性 (P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組小兒在全身麻醉蘇醒期間躁動(dòng)的發(fā)生率是對(duì)照組小兒的0.36倍[OR=0.36，95%CI(0.27，0.49)，P<0.001](見(jiàn)圖2)，說(shuō)明右美托咪定可以減少小兒全身麻醉復(fù)蘇期間的躁動(dòng)發(fā)生。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生數(shù)比較的Meta分析

2.4.2 右美托咪定在小兒全麻蘇醒期間對(duì)睜眼時(shí)間的影響 全身麻醉的小兒應(yīng)用右美托咪定睜眼時(shí)間的研究文獻(xiàn)有6篇[5,11,14-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01)，因在小兒全身麻醉后睜眼時(shí)間的研究之間存在異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。結(jié)果顯示：右美托咪定沒(méi)有增加睜眼時(shí)間[MD=4.67，95%CI(1.15，8.18)，P>0.05]，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖3)。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組睜眼時(shí)間比較的Meta分析

2.4.3 右美托咪定在小兒全麻中對(duì)拔管時(shí)間的影響 有7個(gè)研究[6-9,11,15-16]對(duì)小兒全麻應(yīng)用右美托咪定后拔管時(shí)間或移除喉罩時(shí)間進(jìn)行了研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01)，存在異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行[MD=0.89，95%CI(-0.04，1.82)，P=0.06](見(jiàn)圖4)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組拔管時(shí)間比較的Meta分析

2.4.4 右美托咪定對(duì)小兒全身麻醉后 PACU停留時(shí)間的影響 對(duì)全身麻醉的小兒應(yīng)用右美托咪定后在 PACU 停留時(shí)間的研究文獻(xiàn)有9篇[5,7-12,15-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 01，存在異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。結(jié)果為試驗(yàn)組和對(duì)照組在PACU的停留時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.92，95%CI(-2.28， 4.13)，P=0.57](見(jiàn)圖5)。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組PACU停留時(shí)間比較的Meta分析

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共收集到13個(gè)已完成的關(guān)于右美托咪定用于小兒全身麻醉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共包括1 106例患者。以全麻蘇醒期間蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生數(shù)作為有效性指標(biāo)，以睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間、PACU停留時(shí)間作安全性指標(biāo)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了右美托咪定應(yīng)用于小兒全身麻醉后對(duì)蘇醒質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示在圍術(shù)期使用右美托咪定能減少全身麻醉期間躁動(dòng)的發(fā)生，但對(duì)睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間和PACU的時(shí)間沒(méi)有影響。

由于麻醉藥物的殘留和小兒其生理、心理及解剖等特點(diǎn)，小兒全身麻醉蘇醒期易發(fā)生各種并發(fā)癥，如蘇醒期躁動(dòng)、呼吸抑制、呼吸道梗阻等。其中，小兒在蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率是顯著高于成人的，有研究顯示患兒在吸入七氟烷全身麻醉后蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生達(dá)17%～83%[18]。而術(shù)后躁動(dòng)往往引起血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定、行為異常、墜床、引流管的脫落等不良事件的發(fā)生，不利于小兒術(shù)后的恢復(fù)。目前多認(rèn)為全身麻醉蘇醒期躁動(dòng)與術(shù)后疼痛以及麻醉時(shí)間、手術(shù)方式和患兒精神心理相關(guān)。右美托咪定通過(guò)α2受體的激活誘導(dǎo)，活化藍(lán)斑受體，進(jìn)而影響內(nèi)源性睡眠通路，模仿自然的睡眠[19-20]產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，同時(shí)作用脊髓的α2受體還可產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用，從而改善小兒全身麻醉后蘇醒期的復(fù)蘇質(zhì)量，可能與減少全麻蘇醒期間蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生有關(guān)。

理論上，右美托咪定對(duì)呼吸影響小，它作為麻醉的輔助用藥可以減少麻醉藥物的用量[21]，因此全身麻醉后的蘇醒時(shí)間理應(yīng)縮短，但本研究說(shuō)明使用右美托咪定后小兒的睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間以及PACU的停留時(shí)間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體機(jī)制尚待研究。

本研究表明在圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定不增加小兒睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間以及PACU的停留時(shí)間，但能減少麻醉蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生，提高小兒全身麻醉蘇醒的舒適性，這對(duì)臨床有一定意義。

我們納入的研究均為隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，從文獻(xiàn)質(zhì)量上來(lái)看質(zhì)量較高，但由于試驗(yàn)是在不同國(guó)家不同醫(yī)院完成的，在麻醉方式選擇、手術(shù)技術(shù)、麻醉管理以及術(shù)后護(hù)理等方面也有一定差別，且不同手術(shù)影響因素也不盡相同，加之給藥時(shí)間和給藥方式有的也不一致，有可能存在一定的偏倚。因此，本研究的論證強(qiáng)度在一定程度上可能會(huì)受其影響，所以，請(qǐng)慎重看待以上結(jié)論。