背側(cè)紋狀體參與認(rèn)知功能神經(jīng)環(huán)路信息整合研究進(jìn)展

宋恒毅，胥寒，韓峰

南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211166

認(rèn)知功能是人從外界接收處理信息的重要能力，認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）是指由于大腦出現(xiàn)器質(zhì)性損害或其他因素導(dǎo)致辨別事物能力出現(xiàn)障礙，并且喪失學(xué)習(xí)記憶功能的精神疾病。認(rèn)知功能障礙多發(fā)于老年患者中，疾病的初期患者情景記憶、認(rèn)知功能下降，后期在缺乏有效干預(yù)的情況下可能發(fā)展為癡呆［1］。世界各國老齡化人口激增，癡呆患者數(shù)量逐漸增多，據(jù)估計至2030 年全球癡呆患者將增至6 075 萬例，老年人癡呆患病率高達(dá)5%～7%［2］。

阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，初期表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙，患者往往會出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力丟失、記憶下降等臨床癥狀［1］。自1906 年阿爾茨海默癥第一次被診斷后，AD的發(fā)病機(jī)制也得到深入的探究。目前主流病理學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為腦內(nèi)乙酰膽堿含量降低，β-淀粉樣蛋白沉積與Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致AD產(chǎn)生［3］。帕金森綜合征（Pakinson’s disease，PD）患者的臨床表征可分為兩類，一類是運(yùn)動功能失調(diào)，包括靜止性震顫、運(yùn)動遲緩等；另一類是非運(yùn)動性癥狀，這類患者早期會出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙［4］。研究表明帕金森病患者中癡呆的發(fā)病率接近30%［5］。針對AD 的生化分子機(jī)制，臨床上通常采取“一分子一靶點(diǎn)”的治療手段，這種治療方法可在早期改善患者認(rèn)知功能。但使用Tau 清除劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑這些常規(guī)藥物無法從根源上阻止疾病的發(fā)展進(jìn)程，如何治療認(rèn)知功能障礙對于臨床和基礎(chǔ)研究都是一項(xiàng)重大的挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為海馬、皮層等核團(tuán)參與認(rèn)知行為［6］，但研究層面往往停留在單一核團(tuán)上。隨著神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)的發(fā)展，為了進(jìn)一步解析腦內(nèi)認(rèn)知相關(guān)信息在何處匯總加工，研究者們對海馬與皮層下游核團(tuán)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)這些核團(tuán)與基底神經(jīng)節(jié)間存在結(jié)構(gòu)上的投射［7］?；咨窠?jīng)節(jié)包含了背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、黑質(zhì)網(wǎng)狀部等多個核團(tuán)，控制機(jī)體的運(yùn)動功能。近年來，越來越多的研究表明基底神經(jīng)節(jié)還參與學(xué)習(xí)與決策相關(guān)的非運(yùn)動性功能。有研究指出背側(cè)紋狀體整合了來自皮層、丘腦和邊緣系統(tǒng)的輸入從而驅(qū)動輸出通路長期變化［8］，并且通過這種神經(jīng)環(huán)路整合學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，再由環(huán)路反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與認(rèn)知的形成。上游輸出至背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路的中斷主要導(dǎo)致學(xué)習(xí)障礙，而對運(yùn)動的影響很小，揭示了背側(cè)紋狀體在認(rèn)知生成中的重要性［9］。因此立足于背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路機(jī)制層面的解析和調(diào)控有望成為治療認(rèn)知功能障礙的新手段。

1 背側(cè)紋狀體結(jié)構(gòu)功能與局部微環(huán)路

紋狀體（striatum）是腦內(nèi)參與生命活動的重要核團(tuán)。紋狀體內(nèi)神經(jīng)元種類較多，中等多棘神經(jīng)元（medium spiny neuron，MSN）是主要輸出神經(jīng)元，占總神經(jīng)元數(shù)的95%［10］。傳統(tǒng)理論根據(jù)多巴胺受體的不同將MSN 分為D1-MSN 與D2-MSN 兩大類，近期單細(xì)胞測序研究結(jié)果表明這兩類MSN 分別可細(xì)分出8 個亞型［11］。D1-MSN 投射至基底神經(jīng)節(jié)的輸出位置，包括黑質(zhì)網(wǎng)狀部、蒼白球等構(gòu)成了紋狀體輸出的直接通路。D2-MSN 間接通路經(jīng)過丘腦底核、外側(cè)蒼白球中轉(zhuǎn)最終匯聚到黑質(zhì)網(wǎng)狀部［12］。紋狀體根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能的不同，分為腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，VS）和背側(cè)紋狀體（dorsal striatum，DS）兩個部分。腹側(cè)紋狀體包含伏隔核、嗅結(jié)節(jié)等腦區(qū)，參與成癮性行為［13］；伏隔核上方靠近中縫處的是背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum，DMS），背外側(cè)紋狀體（dorsolateral striatum，DLS）位于另一側(cè)，兩者共同組成了背側(cè)紋狀體，參與記憶認(rèn)知的形成［14］。Soares-Cunha等［15］在D1-cre與D2-cre小鼠伏隔核上結(jié)合光遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，短暫光激活D1-MSN與D2-MSN對小鼠獎賞性情緒具有正向調(diào)節(jié)作用，長時間光激活D1-MSN 與D2-MSN 則會使小鼠產(chǎn)生厭惡樣情緒。這表明腹側(cè)紋狀體中MSN 可以釋放獎賞和厭惡兩種信號，揭示了MSN在獎賞與厭惡行為中新的編碼形式。背側(cè)紋狀體功能與腹側(cè)紋狀體不同，它基本不參與情緒樣行為，而是主要參與認(rèn)知學(xué)習(xí)與信號的加工處理。

背側(cè)紋狀體中間神經(jīng)元數(shù)目占比不到5%，包含了γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能中間神經(jīng)元、膽堿能中間神經(jīng)元和生長激素抑制素（somatostatin-expressing，SOM）中間神經(jīng)元，這些中間神經(jīng)元在局部神經(jīng)環(huán)路中對MSN 的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。GABA能神經(jīng)元中的快速發(fā)放神經(jīng)元（fastspiking，F(xiàn)S）對附近100 μm內(nèi)的D1-MSN 與D2-MSN形成單突觸抑制。背側(cè)紋狀體內(nèi)FS 神經(jīng)元在形態(tài)和電生理上與皮層中類似，不同的是，皮層中FS 神經(jīng)元與錐體神經(jīng)元、FS神經(jīng)元之間均存在雙向突觸連接［16］，而背側(cè)紋狀體內(nèi)FS 神經(jīng)元僅僅是對附近MSN 形成單突觸的前饋抑制。在局部微環(huán)路中FS神經(jīng)元具有高度特異性，可以選擇性避開周圍膽堿能中間神經(jīng)元，精準(zhǔn)地對MSN進(jìn)行控制［17］。

背側(cè)紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元（cholinergic interneuron，CIN）在強(qiáng)化學(xué)習(xí)和認(rèn)知中發(fā)揮重要作用。當(dāng)這一群神經(jīng)元同步激活時，可對MSN產(chǎn)生尼古丁受體依賴性的突觸抑制。膽堿能中間神經(jīng)元具有自發(fā)發(fā)放特性，在長期飲酒導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙小鼠中［9］，通過膜片鉗貼附式記錄背側(cè)紋狀體膽堿能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其自發(fā)發(fā)放頻率增加。該研究同時表明膽堿能神經(jīng)元存在暫停-興奮（pause-excitation）的放電模式，暫停-興奮對MSN產(chǎn)生抑制作用，有助于調(diào)節(jié)MSN活性。背側(cè)紋狀體中間神經(jīng)元通過這些方式影響紋狀體輸出神經(jīng)元MSN的特性，這可能是紋狀體將信息加工后輸出的關(guān)鍵（圖1）。

圖1 背側(cè)紋狀體局部神經(jīng)環(huán)路機(jī)制Figure 1 Mechanism of local neural circuits in dorsal striatum

2 背側(cè)紋狀體參與認(rèn)知功能的環(huán)路分析

背側(cè)紋狀體參與認(rèn)知功能可能與長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）相關(guān)，這種突觸可塑性調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知功能，最早在海馬體發(fā)現(xiàn)，在其他腦區(qū)如紋狀體，杏仁核，皮層等中也均有發(fā)現(xiàn)［18］。背側(cè)紋狀體內(nèi)谷氨酸能遞質(zhì)與多巴胺能遞質(zhì)調(diào)節(jié)LTP，進(jìn)而參與認(rèn)知的形成與鞏固［19］。

2.1 背側(cè)紋狀體上游核團(tuán)的輸入

背側(cè)紋狀體中各類神經(jīng)元占比與腹側(cè)紋狀體類似，但與腹側(cè)紋狀體參與獎賞行為不同的是，前者參與小鼠認(rèn)知行為。背側(cè)紋狀體主要接收上游皮層、丘腦的谷氨酸能輸入以及來自腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能輸入［8］，并作為中轉(zhuǎn)站接收整合上游信息后通過直接通路與間接通路將信號傳遞給下游核團(tuán)從而參與小鼠認(rèn)知行為。

2.1.1 上游谷氨酸能輸入

谷氨酸能遞質(zhì)是中樞系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)大腦生長發(fā)育介導(dǎo)興奮性突觸傳遞，參與并調(diào)節(jié)了認(rèn)知、記憶與學(xué)習(xí)等多種行為。突觸前膜釋放谷氨酸遞質(zhì)與突觸后膜受體接觸后，引起興奮性突觸后電流，進(jìn)而使突觸后神經(jīng)元去極化，誘發(fā)動作電位［20］。

皮層與紋狀體間存在結(jié)構(gòu)上的連接，在許多退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中皮層和紋狀體常常受損［21］。皮層中錐體神經(jīng)元占比較多，這些神經(jīng)元投射至背側(cè)紋狀體并且釋放谷氨酸能遞質(zhì)，皮層-紋狀體通路的谷氨酸能遞質(zhì)釋放異常會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［22］。源于皮層的谷氨酸能輸入根據(jù)背側(cè)紋狀體接收部位不同主要分為兩類，DMS接收感覺皮層和運(yùn)動皮層的谷氨酸能輸入，而DLS 傾向于接收前額葉皮層處的谷氨酸能輸入［23］。LTP的形成對背側(cè)紋狀體參與認(rèn)知功能具有重要作用，研究表明在飲酒導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙小鼠中，局部刺激紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元未能改善認(rèn)知障礙，然而同時對丘腦至背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行光遺傳配對刺激使LTP 增強(qiáng)后，挽救了長期飲酒誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙［24］。丘腦源性谷氨酸能纖維投射來自丘腦束旁核，與背側(cè)紋狀體MSN 形成突觸，不同于皮層的是，背側(cè)紋狀體內(nèi)膽堿能中間神經(jīng)元也接收上游束旁核的谷氨酸能遞質(zhì)。接收投射后膽堿能神經(jīng)元釋放內(nèi)源性乙酰膽堿遞質(zhì)，調(diào)節(jié)D1-MSN 上離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR），抑制D1-MSN 對上游谷氨酸輸入的突觸反應(yīng)。同時，乙酰膽堿遞質(zhì)作用于D2-MSN，使后者通過α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）易化興奮性突觸后電流生成。M a等［9］在長期飲酒成癮的模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，飲酒損害了束旁核到背側(cè)紋狀體膽堿能神經(jīng)元的谷氨酸能投射，導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙，初步表明谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)在背側(cè)紋狀體內(nèi)調(diào)節(jié)小鼠認(rèn)知行為。丘腦谷氨酸能輸入也為膽堿能中間神經(jīng)元提供強(qiáng)烈的興奮性神經(jīng)支配，它們改變紋狀體內(nèi)乙酰膽堿遞質(zhì)釋放量，參與調(diào)節(jié)MSN突觸可塑性。

同時背側(cè)紋狀體還接收杏仁核的谷氨酸能投射。在背側(cè)紋狀體注射逆追蹤病毒后，結(jié)合核磁共振無創(chuàng)全腦成像技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)杏仁核與背側(cè)紋狀體間存在投射［7］，并且這些谷氨酸能投射優(yōu)先支配D1-MSN［25］。紋狀體接收上游多種來源的谷氨酸能遞質(zhì)，在內(nèi)部整合后通過直接和間接兩種輸出通路，參與小鼠認(rèn)知功能。

2.1.2 上游多巴胺能輸入

許多認(rèn)知缺陷疾病的研究表明，紋狀體處多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)含量異常［26］。多巴胺參與生物體運(yùn)動、學(xué)習(xí)記憶、成癮等多項(xiàng)生命活動，是腦內(nèi)重要的兒茶酚胺類遞質(zhì)。腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量下降可能是PD發(fā)病機(jī)制之一［27］。

背側(cè)紋狀體參與學(xué)習(xí)需要輸出通路LTP 誘導(dǎo)，尤其是D1-MSN 通路，這種突觸可塑性依賴于多巴胺和谷氨酸信號的復(fù)雜平衡［28］。背側(cè)紋狀體多巴胺能遞質(zhì)主要來源于中腦，中腦多巴胺能神經(jīng)元傳入對D1-MSM 具有促進(jìn)作用，對D2-MSN 存在抑制作用，協(xié)調(diào)兩者的輸出平衡為學(xué)習(xí)認(rèn)知創(chuàng)造條件。在生理狀態(tài)下，持續(xù)的多巴胺調(diào)節(jié)降低D2-MSN 對谷氨酸能傳入的興奮性，但不足以使皮層至紋狀體D1-MSN 處產(chǎn)生LTP 突觸誘導(dǎo)。背側(cè)紋狀體內(nèi)中腦多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)階段性釋放時，D1-MSN 上低親和力D1受體被激活，提高了D1-MSN對谷氨酸遞質(zhì)的靈敏度同時降低了D2-MSN的興奮性。多巴胺能遞質(zhì)通過這種方式調(diào)節(jié)直接輸出通路LTP，進(jìn)而參與學(xué)習(xí)認(rèn)知調(diào)控（圖2）。

圖2 背側(cè)紋狀體輸出通路機(jī)制Figure 2 Mechanism of dorsal striatal output pathway

2.2 背側(cè)紋狀體轉(zhuǎn)化加工輸入信息

上游神經(jīng)環(huán)路輸入的信息由背側(cè)紋狀體進(jìn)行加工處理，背側(cè)紋狀體從結(jié)構(gòu)上又劃分為DMS 與DLS，兩者作用并不相同。目前的理論認(rèn)為DMS 支持目標(biāo)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)，即快速獲得某種選擇的結(jié)果并對變化做出反應(yīng)的能力，隨著經(jīng)驗(yàn)不斷積累，行為逐漸由可以產(chǎn)生刺激驅(qū)動的DLS掌控［29］。

DMS 是將多種輸入整合形成目標(biāo)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)的關(guān)鍵亞區(qū)，削減對DMS的輸入發(fā)現(xiàn)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)能力下降。削弱后發(fā)現(xiàn)小鼠DMS 的NMDA 受體被阻斷，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化水平降低。當(dāng)DMS 功能恢復(fù)正常時，小鼠認(rèn)知障礙立刻被逆轉(zhuǎn)表明NMDA 受體和絲裂原活化蛋白激酶磷酸信號在導(dǎo)向性學(xué)習(xí)中是必要的［30］，阻斷丘腦至DMS輸入也可導(dǎo)致導(dǎo)向性學(xué)習(xí)能力下降［31］。以上種種證據(jù)表明DMS 是上游谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)在紋狀體內(nèi)的匯聚點(diǎn)，并且參與目標(biāo)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)，但D1-MSN 與D2-MSN 在DMS 這種匯聚谷氨酸能遞質(zhì)作用中的機(jī)制還不清晰，還需要進(jìn)一步研究。

嚙齒類動物的DLS 與人腦殼核同源，是上游谷氨酸和多巴胺能輸入的匯聚點(diǎn)。傳統(tǒng)認(rèn)為DMS 初步掌握目標(biāo)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)后，由DLS進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)的積累最后產(chǎn)生驅(qū)動作用。越來越多的證據(jù)表明DLS 與DMS 參與學(xué)習(xí)認(rèn)知的功能是同步進(jìn)行的，DLS在學(xué)習(xí)早期就產(chǎn)生了驅(qū)動作用，而不是之前所報道的存在先后順序關(guān)系［32］。在小鼠選擇學(xué)習(xí)的行為學(xué)中，光遺傳抑制DLS 會減少小鼠多余動作產(chǎn)生，增強(qiáng)小鼠早期選擇能力，與此同時前邊緣皮層（prelimbic cortex，PL）至DMS 這條環(huán)路LTP 增強(qiáng)，這似乎揭示了DLS 神經(jīng)環(huán)路活動中斷將會導(dǎo)致DMS 神經(jīng)環(huán)路成為主導(dǎo)［33］。DMS 參與目標(biāo)導(dǎo)向性學(xué)習(xí)是在錯誤經(jīng)驗(yàn)上進(jìn)行累計并不斷糾正的過程，這與DLS 依賴性的單一驅(qū)動學(xué)習(xí)模式不同，需要更強(qiáng)的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力，前者與高階復(fù)雜的認(rèn)知功能相關(guān)，而后者可能與一些刻板性行為、成癮性行為相關(guān)。細(xì)化背側(cè)紋狀體兩個亞區(qū)在認(rèn)知行為中不同的作用，對治療紋狀體病變所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的疾病具有重大意義。

2.3 直接通路輸出與間接通路輸出

MSN 是構(gòu)成背側(cè)紋狀體的主要神經(jīng)元，根據(jù)其上游輸入信息與多巴胺受體的不同分為多個亞型［34］，主要分為D1-MSN 直接輸出通路與D2-MSN間接輸出通路，這兩種MSN 亞型在胚胎期源自于共同的母細(xì)胞，并在有絲分裂后期建立起譜系聯(lián)系［35］。傳統(tǒng)認(rèn)為紋狀體D1-MSN 直接通路促進(jìn)運(yùn)動，而D2-MSN間接通路對運(yùn)動具有抑制作用，那么背側(cè)紋狀體這兩種輸出通路上在學(xué)習(xí)認(rèn)知功能發(fā)揮怎樣的作用？

MSN 突觸活動介導(dǎo)了背側(cè)紋狀體內(nèi)信息存儲和記憶鞏固，需要細(xì)胞核中mRNA 和突觸中蛋白質(zhì)的共同參與。細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白（activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc）是突觸可塑性的主要調(diào)節(jié)劑，在控制學(xué)習(xí)、記憶鞏固等信號網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用［36］。神經(jīng)元Arc mRNA表達(dá)量可以作為學(xué)習(xí)誘導(dǎo)產(chǎn)生突觸可塑性變化的指標(biāo)，相較于c-Fos 標(biāo)記的激活神經(jīng)元要更為精準(zhǔn)。Bergstrom等［33］研究表明，小鼠在早期學(xué)習(xí)期間Arc與D1-MSN共表達(dá)的激活比例很高，然后從早期學(xué)習(xí)到后期學(xué)習(xí)過程中呈顯著下降趨勢，而Arc與D2-MSN共同表達(dá)的比例在學(xué)習(xí)的不同階段沒有變化。這些數(shù)據(jù)表明，背側(cè)紋狀體直接輸出通路在早期學(xué)習(xí)時被優(yōu)先招募［37］，而間接通路持續(xù)參與了學(xué)習(xí)過程。

目前雖然不清楚MSN參與學(xué)習(xí)的具體機(jī)制，但可能與MAPK 磷酸化水平這類信號分子的改變相關(guān)。Egr-1 是一種活動依賴型轉(zhuǎn)錄因子，在海馬、杏仁核、紋狀體等腦區(qū)高表達(dá)。Egr-1反映了細(xì)胞外信號和細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)變化情況，在LTP 以及認(rèn)知學(xué)習(xí)過程中表達(dá)水平上調(diào)［38］。Maroteaux等［39］研究證明，小鼠在早期學(xué)習(xí)時背側(cè)紋狀體直接輸出與間接輸出神經(jīng)元中Egr-1 表達(dá)量顯著增加，隨著訓(xùn)練進(jìn)行，5 d 后Egr-1 表達(dá)開始減弱。胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-related kinase，ERK）在其上游激酶MAPK 的催化下被激活?；罨腅RK 可磷酸化核內(nèi)多種蛋白質(zhì)，從而影響細(xì)胞參與生命體活動。Shan等［40］報道小鼠在學(xué)習(xí)訓(xùn)練過程中特異性增強(qiáng)了D1-MSN 中ERK 表達(dá)含量，在D2-MSN 中沒有變化。MSN 接收谷氨酸能遞質(zhì)是通過其樹突棘上NMDAR 和AMPAR 實(shí)現(xiàn)的，而AMPA/NMDA 比率變化則是突觸長時程增強(qiáng)和長時程抑制（long-term depression，LTD）的基礎(chǔ)［41］，他們記錄小鼠行為時長期突觸可塑性的變化后，發(fā)現(xiàn)背側(cè)紋狀體中直接輸出通路的AMPA/NMDA 比率高于對照組，間接輸出通路比率低于對照組。這表明背側(cè)紋狀體中兩種MSNs 均參與學(xué)習(xí)過程，并產(chǎn)生兩種相反的突觸可塑性。

2.4 背側(cè)紋狀體神經(jīng)元的信息編碼

人腦是處理信息能力的重要系統(tǒng)，神經(jīng)元通過產(chǎn)生動作電位從而參與信息編碼。背側(cè)紋狀體內(nèi)神經(jīng)元種類較多，多種神經(jīng)元之間的協(xié)作，共同組成背側(cè)紋狀體編碼功能。

在體電生理技術(shù)通過在小鼠腦內(nèi)植入電極，記錄其自由活動狀態(tài)下腦內(nèi)的神經(jīng)元群體信號，從而反映目標(biāo)腦區(qū)信息編碼作用。局部場電位是在體電生理記錄中細(xì)胞突觸后電位的總和［42］。Qian等［43］研究表明，抑制背側(cè)紋狀體上游黑質(zhì)致密部多巴胺能輸入會導(dǎo)致小鼠運(yùn)動功能障礙，同時背側(cè)紋狀體局部場電位β頻段升高（圖3）。生長激素抑制素神經(jīng)元接收上游投射，調(diào)控膽堿能神經(jīng)元與D2-MSN 之間的微環(huán)路放大β頻段場電位，介導(dǎo)信息編碼作用。抑制膽堿能神經(jīng)元或D2-MSN可以降低β頻段，并且緩解帕金森樣運(yùn)動障礙。在認(rèn)知獎賞行為學(xué)中，為了探索前額葉皮層與背側(cè)紋狀體間的編碼信息Zhang等［44］，對猴子的這兩個核團(tuán)同時進(jìn)行在體電生理記錄。猴子前額葉皮層與背側(cè)紋狀體的β頻段均可編碼認(rèn)知學(xué)習(xí)后的獎賞行為，隨后進(jìn)一步計算兩個核團(tuán)局部場電位的同步性，發(fā)現(xiàn)相位鎖定值較高，表明這樣的認(rèn)知獎賞行為需要上下游核團(tuán)β頻段同步性的參與，揭示前額葉皮層至背側(cè)紋狀體通路神經(jīng)元信息編碼的新形式。

圖3 背側(cè)紋狀體神經(jīng)元編碼機(jī)制Figure 3 Coding mechanism of dorsal striatal neurons

3 靶向背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路的認(rèn)知功能障礙的治療策略與潛在治療靶點(diǎn)

3.1 傳統(tǒng)藥物治療

對于認(rèn)知功能障礙患者一般采取藥物治療手段，治療藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor，ChEI）與NMDA 受體拮抗劑。膽堿能系統(tǒng)在認(rèn)知功能中具有重要作用［45］，AD 患者皮層的膽堿能神經(jīng)元受損，腦內(nèi)乙酰膽堿含量降低，多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑增加了突觸間乙酰膽堿的含量，是臨床上治療AD 的藥物之一［46］。NMDA受體拮抗劑可以控制腦內(nèi)谷氨酸能遞質(zhì)含量，過量的谷氨酸能遞質(zhì)會激活NMDA 受體導(dǎo)致鈣離子持續(xù)內(nèi)流產(chǎn)生神經(jīng)毒性，繼而引發(fā)一系列神經(jīng)退行性疾?。?7］。在這一類藥物中，美金剛是治療中度AD常用藥物，它通過拮抗NMDA 受體從而達(dá)到減少谷氨酸毒性的作用［48］。Drever等［49］研究表明，美金剛也可通過調(diào)節(jié)紋狀體內(nèi)乙酰膽堿遞質(zhì)水平參與認(rèn)知調(diào)節(jié)。這兩種藥物有效緩解了認(rèn)知功能下降的癥狀，但無法阻止疾病進(jìn)程，且存在針對單一靶點(diǎn)的治療方法缺陷，因此對新靶點(diǎn)和新型治療方法的尋找迫在眉睫。

3.2 新型療法與潛在治療靶點(diǎn)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是近幾年新型的治療手段。通過在頭皮上放置線圈，可產(chǎn)生透過顱骨作用于皮層的強(qiáng)大磁場［50］。這種外部磁刺激根據(jù)刺激頻率分為低頻與高頻，分別降低與增強(qiáng)皮層神經(jīng)元興奮性。對認(rèn)知功能障礙模型鼠5xFAD的研究表明，rTMS 治療有效防止了5xFAD 小鼠對新奇物體的遺忘，并且減少了腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積［51］。目前臨床上采取10 Hz的高頻磁刺激治療AD患者，一定程度上改善了患者認(rèn)知水平。近年來我國傳統(tǒng)針灸法電針在治療AD患者時也取得了初步進(jìn)展。徐建國等［52］將認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予常規(guī)藥物治療，實(shí)驗(yàn)組對患者百會、神庭等穴位給予連續(xù)4～15 Hz 的電針刺激，結(jié)果表明電針組治療效果優(yōu)于對照組。

目前雖然不清楚rTMS具體治療機(jī)制，但很可能是作用于皮層后影響了下游核團(tuán)。背側(cè)紋狀體作為皮層下游，接收來自上游谷氨酸輸入進(jìn)而參與認(rèn)知功能，rTMS 可能通過調(diào)節(jié)皮層-背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路的突觸可塑性產(chǎn)生治療效果。中腦-背側(cè)紋狀體這條通路也可能作為治療認(rèn)知功能障礙的靶點(diǎn)，深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）技術(shù)可在患者的背側(cè)紋狀體處埋植微小電極釋放高頻刺激［53］，抑制上游因中腦多巴胺能輸入減少導(dǎo)致的神經(jīng)元過度興奮，從而達(dá)到治療目的。總而言之，單一藥物靶點(diǎn)治療法已逐步被淘汰，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療與新型療法機(jī)制的探索對治療認(rèn)知功能障礙具有重大意義。

4 小結(jié)與展望

全球老齡化日益加重，認(rèn)知功能障礙患者也逐年增多，在疾病早期發(fā)現(xiàn)病灶并給與治療尤為必要。背側(cè)紋狀體非運(yùn)動功能近年來受到廣泛關(guān)注，背側(cè)紋狀體接收上游谷氨酸能與多巴胺能遞質(zhì)輸入并結(jié)合其自身膽堿能系統(tǒng)參與調(diào)控認(rèn)知。本文闡述了背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路在學(xué)習(xí)的前后階段，對D1-MSN 直接輸出通路與D2-MSN 間接輸出通路產(chǎn)生LTP 與LTD 兩種突觸可塑性，并且發(fā)現(xiàn)了Egr-1、ERK 等多種信號分子的改變。這些研究揭示背側(cè)紋狀體關(guān)聯(lián)環(huán)路可能作為治療認(rèn)知功能障礙的重要靶點(diǎn)。雖然rTMS、DBS等新型療法取得了一定的治療效果，但仍然存在不足，新型療法只能作用于某條環(huán)路或是某個神經(jīng)核團(tuán)，無法特異性調(diào)控某種具體神經(jīng)元。這些新型治療方法也依賴于背側(cè)紋狀體新環(huán)路、新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，因此對背側(cè)紋狀體神經(jīng)環(huán)路的探索具有重大的臨床意義。