藥里炎涼寫春秋

肖貞林

天地玄黃，宇宙洪荒，千百年來，無論身處什么時代，什么環(huán)境之下，尋醫(yī)問藥、解除病痛，都是尋常百姓日常生存、生活的“剛需”。隨著社會的進步和醫(yī)學技術(shù)的提高，藥物學研究發(fā)展為一門涉及多學科、多環(huán)節(jié)的系統(tǒng)工程，周期長，難度大，投資多，風險高，因而成為擺在醫(yī)藥生物學界人士面前的一道世界級難題。但為了人民的健康和國家醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，必須要有一批勇于探索，具有攻關(guān)精神的科技工作者來從事此項工作，解開一系列的難題。

中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所郭慧元教授便承擔起了這一重要的責任。自大學畢業(yè)參加工作以來，在導(dǎo)師張致平教授的指引下，他開啟了從事藥物化學研究的征程，長期致力于主攻喹諾酮類抗菌藥物的研發(fā)，幾十年如一日，埋首藥里春秋，先后成功主持或參與將吡哌酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和帕珠沙星等產(chǎn)品研發(fā)成功并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。作為博士生導(dǎo)師，郭慧元培養(yǎng)碩士、博士研究生40余名，在國內(nèi)外學術(shù)期刊上發(fā)表喹諾酮類藥物研究論文200余篇，申請中國發(fā)明專利35項，是我國喹諾酮類抗菌藥領(lǐng)域研發(fā)的學術(shù)帶頭人之一，對我國喹諾酮類藥物的發(fā)展做出了突出貢獻。

憶往昔，崢嶸歲月稠。郭慧元經(jīng)歷了“文革”時期的動蕩不安，也經(jīng)歷了改革開放的飛速發(fā)展，經(jīng)歷過春風得意馬蹄疾的一馬平川，也經(jīng)歷過拔劍四顧心茫然的舉步維艱。但無論是順境還是逆境，他都沒有一刻放松對于科學研究和業(yè)務(wù)學習的追求?！耙惠呑又粸楦珊靡患隆?，在追求經(jīng)濟效益和快節(jié)奏生活的今天，這句話似乎有些“不合時宜”，然而也正因如此，用實際行動踐行著這句話全部內(nèi)涵的郭慧元才更加展現(xiàn)出他對于科研的嚴謹、對于事業(yè)的忠誠及作為一名科學家的桀驁風骨。

成長篇：藥物化學初結(jié)緣

“那年我18歲，身高1米84，算得上‘運動健將，還代表縣里參加了省運動會的籃球比賽?！?0歲的郭慧元回憶起18歲的自己，恍如昨日，言語里溢出掩飾不住的雄姿英發(fā)。當年正因為他出色的身體條件和球技，學校一度想把他保送到體育學院，日后可以順理成章地進入八一體工大隊。這在當時舉國體制發(fā)展體育事業(yè)的背景下，是一條讓人羨慕的道路，但是郭慧元卻選擇了拒絕。談及原因，他表示：“我還是對化學更感興趣，想學好化學知識，為國家做更多的事情！”

癡迷于化學的郭慧元在填報高考志愿的時候甚至把所有志愿都填了和化學相關(guān)的院系，表現(xiàn)出志在必得的決心。盡管由于平日里訓練耽誤了不少的課程，但憑借著良好的學業(yè)基礎(chǔ)和勤勉發(fā)奮的努力，在高考放榜時，最終他還是被蘭州大學化學系成功錄取了。

1964年，經(jīng)過了5年大學生涯，郭慧元面臨著畢業(yè)分配?！爱敃r的大學生是由國家統(tǒng)一分配工作的，沒得挑。我是革命一塊磚，哪里需要哪里搬?！惫墼貞浾f，由于化學是一門包羅萬象的大學科，班上的40多名同學有的被分配到了合成纖維研究所，有的被分配到食品和發(fā)酵研究所，有的被分配到化工研究院，還有的被分配到石油科學院，最終郭慧元獨自一人被分配到了中國醫(yī)學科學院抗菌素研究所?？傊?，沒有離開自己喜愛的化學領(lǐng)域，郭慧元發(fā)揮“一塊磚”的精神，滿懷激情地踏進了醫(yī)學殿堂中國醫(yī)學科學院的大門，開始從事微生物藥物化學研究的征程。

關(guān)于微生物藥物化學，郭慧元解釋道：“這是研究微生物藥物學的物質(zhì)基礎(chǔ)。”他用了一個非常淺顯易懂的比喻，就好比一間住人的房子，你首先必須知道它是由各個部件組成的，有承重墻，有非承重墻，有柱子，有大梁，還有屋頂、門窗等，在此基礎(chǔ)上，如果你想改造這間房子，就要弄清楚哪些部件能動，哪些不能動，比如承重墻就不能動，柱子也不能動。藥物也是如此，它是由各個元素組成的，不同的元素組合或增減，藥理學性質(zhì)就會天差地別。

道理雖然淺顯，但是藥物化學本身是一門特別綜合的科目，除化學以外，還要涉及藥理學、生物學、臨床學等許多基礎(chǔ)學科。而郭慧元畢業(yè)于綜合性大學的化學系，純化學類的知識掌握得很深厚，但有關(guān)微生物藥物化學及其相關(guān)的藥理學和毒理學知識卻知之甚少?！叭绻也欢@些的話，相關(guān)專業(yè)文獻根本看不懂，研究工作便無從開展起來。所以，我必須要抓緊一切時間進行‘掃盲”。

幸運的是，郭慧元遇到了導(dǎo)師張致平教授，不僅在專業(yè)學習的過程中遇到困難向他請教時，張老師能夠不厭其煩地耐心解答，舉一反三，直到郭慧元明白為止，而且他近乎癡迷的敬業(yè)精神和嚴謹?shù)目蒲凶黠L也給郭慧元留下了深刻的印象，成為影響其一生的楷模。“如果沒有我導(dǎo)師的嚴格要求和對我無微不至的關(guān)懷與幫助，也就沒有我后來的發(fā)展。”念及師恩，郭慧元非常動情。

可惜沒過多久，“文化大革命”席卷而來，剛剛起步的科研工作遭到了沖擊，時斷時續(xù)。直到1976年“四人幫”垮臺，宣告了“文革”的結(jié)束，郭慧元立志要把失去的寶貴時間搶回來，隨即投入到緊張和繁忙的學習與科研實踐中去。“我那個時候整天泡在實驗室和圖書館里，如饑似渴地工作與學習，幾乎把該看的專業(yè)書籍都翻閱了一遍。用了差不多兩年的時間，補上了微生物藥物化學及其相關(guān)的微生物學、藥效學、藥理學等方面的知識短板?！惫墼貞浀馈?977年，在張致平教授的領(lǐng)導(dǎo)下，開展起第二代喹諾酮類抗菌藥吡哌酸的研制工作，郭慧元參與了從立題到鑒定投產(chǎn)的整個過程，這是他自開始工作以來參加的最系統(tǒng)最完整的一個科研課題，也算正式同微生物藥物化學結(jié)下了不解之緣。

但是，在接下來的科研工作中，郭慧元又遇到了新的攔路虎，那就是外語的難題。由于在大學的時候，第一外語是俄語，而在工作中，接觸的英語文獻占了絕大多數(shù)，進入20世紀80年代初的時候，日本在喹諾酮類藥物的研發(fā)水平領(lǐng)先世界，如果看不懂日文的文獻，那就無法第一時間掌握該領(lǐng)域的前沿科技。于是，人到中年的郭慧元又先后向英語和日語的學習展開了“攻勢”。

一邊是不能耽誤正常的科研工作，一邊是利用業(yè)余時間采用自學和自費參加補習班的方式“惡補”外語。郭慧元有一段時間里，整天抱著一本英文版的《有機化學》教科書一個單詞一個單詞地“硬摳”，而學習日語則是報名參加了西城區(qū)文化館舉辦的“速成科技日語學習班”，時間是每天晚上兩個小時外加星期日的上午半天?！爱敃r下班連吃飯都來不及，隨手拿個饅頭就往學習班趕，天天如此堅持了3個月，買回字典硬著頭皮一點一點對照著文獻琢磨。”郭慧元回憶起當時學習外語時的情景，依然頗多感慨，一開始由于難度太大，也曾有過要放棄的念頭，但是面對大量亟需閱讀而自己又看不懂的日文文獻時，又逼著自己堅持下去，最終天道酬勤，熟能生巧，終于能夠毫無障礙地閱讀英文和日文的專業(yè)文獻，這也為以后的科研工作打下了堅實的基礎(chǔ)。

奮斗篇：義無反顧為科研

郭慧元在科研工作中是全所公認的“拼命三郎”，似乎沒有什么困難能夠阻擋住他攀登高峰的腳步。他從來沒有把藥物化學的科研當作一種負擔，而是視為了自己生活的一部分。自從“文革”結(jié)束后，有20多年時間里，每天早上，7點半準時出現(xiàn)在實驗室，晚上10點半之后才離開，只要研究所的大樓有一扇窗還亮著燈，那一定就是郭慧元的實驗室。即便是節(jié)假日也不休息，就連除夕也是在實驗室里度過。

“我從沒有覺得條件艱苦，也沒有覺得累。對于自己熱愛的事業(yè)，自然要全力以赴！”在別人看來這么“瘋狂”的作息方式，郭慧元卻覺得再平常不過。

“老郭這個人，一到家里就犯困，一進實驗室就來精神！”老伴兒范召芝一提到郭慧元的這一特點就是又好氣又好笑。對于老伴兒的“控訴”，郭慧元哈哈一笑，算是承認，也從不辯解，這些年來，他內(nèi)心最為感動的就是夫人對自己工作的支持和理解，以及教育孩子和煩瑣家務(wù)的一力承擔。記得當年去山東新華制藥廠進行中試放大研究的時候，由于當時分居兩地，夫人的身體狀況也不是很好，兩個孩子一人身邊帶了一個。跟在郭慧元身邊的是8歲的大兒子，在北京借讀上小學。面對需要去外地出差5個月的情況，郭慧元毅然把孩子全權(quán)委托給了所里的一位男同事照看，自己則全身心地投入到了5個月的中試放大研究中?，F(xiàn)在回想起來，郭慧元也直呼不可思議，但是如果時光倒轉(zhuǎn)，讓他再選擇一次的話，相信他還是同樣的義無反顧?！肮ぷ餍枰褪枪ぷ餍枰肋h是放在第一位的！”郭慧元如是說。

20世紀80年代初，由于青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類等常用的抗生素已在臨床上使用多年，其耐藥菌已經(jīng)大量出現(xiàn)，并有愈演愈烈之勢，給臨床醫(yī)生在對付這些耐藥菌感染時帶來了越來越大的壓力。而氟喹諾酮類抗菌藥是那一時期開始出現(xiàn)的一類具有優(yōu)秀抗菌活性的廣譜抗菌藥，結(jié)構(gòu)相對比較簡單，制造成本較低，同時，由于作用機制不同，它與上述抗生素之間沒有交叉耐藥性，所以一經(jīng)問世便引起了世界范圍的廣泛關(guān)注。

當時我國正處于改革開放初期，百廢待興，經(jīng)濟基礎(chǔ)和科技基礎(chǔ)都很薄弱。在這種大背景下，利用當時國外新藥在國內(nèi)沒有化合物專利保護的特定條件，緊密跟蹤歐美新藥上市的動態(tài)，通過調(diào)研，根據(jù)國內(nèi)臨床需求，選擇合適的新藥品種，找到可行的合成路線，開發(fā)具有專利門檻和高技術(shù)壁壘的仿制藥，搶在第一時間在國內(nèi)獲得批準上市，可以造福眾多買不起原研藥的廣大國內(nèi)患者，是一件符合當時國情的大事，郭慧元和他的同事們就承擔起這一重任。

但搶仿工作也并非想象的那么簡單，也需要大量的資金、人力、物力和精力。1982年，在張致平教授的指導(dǎo)下，郭慧元開始研發(fā)第一個氟喹諾酮類抗菌藥氟哌酸，在原研單位日本杏林公司于日本厚生省1984年2月批準上市后，僅一年時間即獲國家醫(yī)藥管理局批準上市，它也是我國實施新的藥品管理法后第一個批準上市的抗菌藥物。此后的近20年里，郭慧元和他的團隊又先后把環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和帕珠沙星等氟喹諾酮類抗菌藥研制成功，獲得國家醫(yī)藥管理局批準上市，廣泛應(yīng)用于臨床各系統(tǒng)感染，產(chǎn)生了巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。

在研發(fā)氟喹諾酮類抗菌藥的過程中，在進行充分調(diào)研的基礎(chǔ)上，確定研發(fā)的新藥品種后，如何選擇和設(shè)計合成路線，對決策者郭慧元來說，是一個艱難的抉擇，甚至說是一種考驗。因為如果出現(xiàn)失誤，走了彎路，不但浪費財力物力，影響研發(fā)進度，更嚴重的甚至會導(dǎo)致研發(fā)失敗。

在研發(fā)左氧氟沙星的過程中，郭慧元就遇到了這種考驗。他介紹說，當時通過文獻調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其合成路線至少有7條，排除用拆分方法后，還有3條采用不對稱合成方法來制備它的合成路線，均有可能實施產(chǎn)業(yè)化的潛力。其中第一條是以2，3，4，5-四氟苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化、β-酮酸酯化等7步反應(yīng)制得左氧氟沙星。和其他兩條路線相比，從反應(yīng)步驟上看，這條線路最短，僅7步反應(yīng)，但是原料2，3，4，5-四氟苯甲酸當時在國內(nèi)外均無商品供應(yīng)，而要制備它，還需要由四氯酞酐為原料，經(jīng)5步反應(yīng)才可獲得，就相當于共12步反應(yīng)，成了三個選擇中最長的。而其他兩條路線的原料是氧氟沙星的原料，團隊此前已經(jīng)研制成功并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，如果借助研制氧氟沙星的成功經(jīng)驗，研發(fā)工作可能會更順利，成功的把握看上去也可能更大。另外，從產(chǎn)物的光學純度比較，另外兩條路線文獻報道在引入手性碳后形成的關(guān)鍵中間體的光學純度分別為92%（ee）和95%（ee），需要在研發(fā)中提高到99%以上，而第一條路線中根本未見光學純度的報道，需要在研發(fā)中加以認識。綜合比較下來，怎么看第一條線路都算不上優(yōu)選之舉，但是郭慧元并沒有就此輕易下結(jié)論，而是把能否順利制得光學純度大于99%（ee）的左氧氟沙星放在決策的首要位置上。為此，郭慧元團隊就必須了解在第一條合成路線中用于引入手性碳的原料2（s）-氨基丙醇的光學純度，但在當時沒有商品供應(yīng)，于是郭慧元就從市場購來不同廠家生產(chǎn)的五批L-丙氨酸，用氫化鋁鋰還原制得2（s）-氨基丙醇樣品，測定結(jié)果表明，凡是光學純度大于99%（ee）的L-丙氨酸，制得的2（s）-氨基丙醇的光學純度均能達到99%（ee）以上。得到這個信息后，郭慧元果斷決定采用第一條合成路線，盡管還需要研發(fā)一個新的化工原料2，3，4，5-四氟苯甲酸，但是它的風險最低。最終經(jīng)過團隊的共同努力并與工廠協(xié)作，在國內(nèi)首先把左氧氟沙星研發(fā)成功并獲批準上市。后來的實踐證明，郭慧元的這一決策是正確的，用該制備工藝生產(chǎn)的左氧氟沙星不僅質(zhì)量與原研單位日本第一制藥公司的產(chǎn)品一樣，而且原材料成本還遠低于日方。

“我對于科研工作的要求就是精益求精，麻煩不怕，工作量增加也不算什么?！惫墼貞浧鹪诜Z酮類抗菌藥的研發(fā)過程中，經(jīng)常要面對的一大困難就是主要原材料的缺乏，“原材料缺乏問題非常讓人頭疼，很多在當時國內(nèi)外都沒有工業(yè)品供應(yīng)，就算有些原料國外有試劑品供應(yīng)，價格也非常昂貴，如果不把這一問題解決掉，氟喹諾酮類抗菌藥物在國內(nèi)的研發(fā)將成為一句空話?！泵鎸щy，迎難而上，郭慧元帶領(lǐng)著團隊在查閱大量文獻資料的基礎(chǔ)上，根據(jù)需要，先后把國內(nèi)外無產(chǎn)品供應(yīng)，但又是制備不同氟喹諾酮類抗菌藥物所必需的主要原料研制成功，并使其產(chǎn)業(yè)化。這些精細化工產(chǎn)品的成功開發(fā)，既為國內(nèi)氟喹諾酮類抗菌藥物的順利研發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)，還為我國中小企業(yè)的發(fā)展，擴大就業(yè)做出了貢獻，讓很多企業(yè)起死回生。比如20世紀90年代初的遼寧阜新化工二廠，這個有100多人的國營小廠正處于連年虧損，瀕臨倒閉的困境中，在郭慧元帶著國家“七五”攻關(guān)項目“環(huán)丙沙星研制”的起始原料2，4-二氯氟苯的合成工藝與該廠協(xié)作后，第二年即扭虧為盈，第三年更是被評為遼寧省明星企業(yè)。

希望篇：薪火相傳寄后生

國家科技進步獎二等獎1項、三等獎2項，省部級科技進步獎二等獎7項、三等獎5項，國家技術(shù)開發(fā)優(yōu)秀成果獎，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院科技進步獎一、二等獎各1項，“愛國立功標兵”、“教書育人先進工作者”、北京地區(qū)“產(chǎn)學研工作先進個人”、“杰出貢獻獎”、享受國務(wù)院特殊津貼……幾十年下來，郭慧元可謂榮譽加身，但是他對此卻十分看淡：“名利都是身外之物，成績的取得要歸功于整個團隊，我只是他們其中的一員而已。”

近3個小時的交談中，對于幾十年間和自己共事相處過的每一位同事，哪怕只是給過他建議和幫助的“小人物”，時至今日郭慧元依然能夠叫出他們的姓名。郭慧元回憶說，圍繞著氟喹諾酮類抗菌藥物的題目幾十年做下來，個人的力量終究是有限的。多虧了團隊兄弟姐妹的齊心協(xié)作，才攻克了一個又一個難關(guān)，完成了一個又一個任務(wù)，向國家和人民提交了一個又一個成果。而在攻堅克難的過程中，沒有一個人去計較名利，去計較誰多干了，誰少干了的問題。

在這些人中，郭慧元覺得最應(yīng)該感恩的是自己的導(dǎo)師張致平教授，正是張老師把他帶入到氟喹諾酮類抗菌藥物的領(lǐng)域中來，而老師對事業(yè)的執(zhí)著追求和嚴謹?shù)目蒲凶黠L更是為自己樹立了一生的榜樣。恩師的德行如同一面鏡子，照射著郭慧元前進的道路，讓他懂得言傳身教的重要，“后來我也做老師了，也有了自己的學生，我就遵循張致平先生對我的教育去培養(yǎng)他們，并且要求他們也要這樣一代一代傳承下去?！?/p>

郭慧元喜歡走到年輕一代中間去，完全沒有年齡和職位上的架子，天南地北地聊一聊，開開玩笑，給他們一些建議，順便將自己幾十年的人生智慧和科研經(jīng)驗與他們分享。這樣的性格讓他多了很多忘年交。不過，好脾氣的郭慧元在帶學生時也有自己嚴厲的一面?！拔覍W生的要求還是很嚴格的，做我的學生，首先你要有為醫(yī)藥事業(yè)獻身的理想，有為國家做貢獻的決心。同時，學術(shù)上決不能馬馬虎虎，要做到精益求精?！?/p>

在郭慧元的團隊里，涌現(xiàn)出一批精明能干的年輕人。他對待他們就像自己的兒女一樣，悉心培養(yǎng)，嚴格要求。在風險可控的范圍內(nèi)，放手讓他們在實踐中摸爬滾打，積累經(jīng)驗，快速成長。今天，已經(jīng)有越來越多的青年才俊，站在了重要的崗位上發(fā)揮作用。

隨著國家經(jīng)濟的發(fā)展和科技的進步，從藥物研發(fā)角度來看，從最初的被動仿制，到主動搶仿，再到仿創(chuàng)結(jié)合，代表著我們國家強大復(fù)興的走勢。郭慧元早就意識到如果想再上一個臺階，就必須要在原創(chuàng)新藥領(lǐng)域有所突破。時至今日，已進入耄耋之年的郭慧元依舊與年輕一代的科學家們一起為我國抗感染藥物的創(chuàng)新發(fā)揮余熱。近十幾年來，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些在抗菌、抗腫瘤、抗結(jié)核方面擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的候選藥物，特別是研發(fā)前景已經(jīng)明朗或接近明朗的昌欣沙星和IMB-070593等。當然，要真正將其研發(fā)成功，推上市場，后面的路還很曲折和漫長。郭慧元將希望寄托在年輕一代科研人員的身上。“只要我們能發(fā)揮團結(jié)協(xié)作、勇于探索的科研精神，能有克服一切困難的決心，就一定能盡早研發(fā)出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的活性更好、毒副作用更小的新氟喹諾酮類抗菌藥物來造福人民！”

郭慧元的話語擲地有聲，這是一位在過去的歲月里嘗遍藥里炎涼、人生幾度浮沉的80歲老人給予年輕后生們的寄語，也是對自己的激勵。