重視肝硬化腹水及其并發(fā)癥的防治研究

王宇明

·述評(píng)·

重視肝硬化腹水及其并發(fā)癥的防治研究

王宇明

肝硬化；腹水；自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎；白蛋白

腹水是肝硬化最常見的失代償期表現(xiàn)，并標(biāo)志著不良轉(zhuǎn)歸。而自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）系致病菌經(jīng)腸道、血液或淋巴系統(tǒng)引起的腹腔感染，是肝硬化腹水患者的一種常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的常見原因。有關(guān)其防治一直是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，涉及肝硬化腹水的防治、SBP的防治及白蛋白在肝硬化腹水中的應(yīng)用等方面。

1　腹水防治新認(rèn)識(shí)

2012年美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）肝硬化腹水指南[1]將腹水的治療選擇分為一線、二線及三線3個(gè)層次，其核心是一線治療，包括病因治療（如抗病毒治療及戒酒等）、飲食限鈉、利尿劑及進(jìn)行肝移植評(píng)估等，同時(shí)建議對(duì)腹水患者慎用非甾體類抗炎藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物及β受體阻斷劑。

目前研究認(rèn)為，肝硬化患者血鈉濃度與頑固性腹水、SBP、肝性腦病及肝腎綜合征密切相關(guān)。其中，低鈉血癥可見于近半數(shù)失代償期肝硬化，而低鈉血癥及水鈉潴留又成為頑固性腹水的重要原因，故從源頭上處理低鈉血癥是預(yù)防頑固性腹水的一個(gè)關(guān)鍵措施[2]。

長(zhǎng)期以來(lái)，利尿是肝硬化腹水的主要處理方法，但常常存在不應(yīng)答的問(wèn)題，其原因包括肝硬化患者腎近曲小管的鈉重吸收增加，而在亨利氏袢升段被阻止吸收的鈉到達(dá)腎小管遠(yuǎn)端時(shí)，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他一些因素也會(huì)產(chǎn)生利尿劑抵抗，如腎血流量降低、低蛋白血癥、蛋白尿、藥物（如非甾體類抗炎藥）作用等。普坦類藥物作為一類精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過(guò)選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄，這與傳統(tǒng)的利尿劑不同，普坦類在健康人體不增加尿鈉排出，且治療時(shí)無(wú)需限水限鹽，短期（1個(gè)月）治療安全。目前，普坦類藥物僅托伐普坦被批準(zhǔn)用于肝硬化低鈉血癥，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和中國(guó)SFDA均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥。我國(guó)2012年新版《肝衰竭診治指南》[3]也明確提出托伐普坦已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新方法。

然而，2013年1月，美國(guó)FDA曾發(fā)布托伐普坦有潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的警告，建議患者用托伐普坦應(yīng)不超過(guò)30日，且提示有潛在肝病的患者不應(yīng)服用該藥。其警告源于托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的臨床試驗(yàn)[4]，該研究為期3年，納入患者1 445例，其中有3個(gè)托伐普坦治療患者ALT顯著升高，并伴隨具有臨床意義的血清總膽紅素升高。在ADPKD臨床試驗(yàn)中，使用的托伐普坦的劑量為120 mg/d，遠(yuǎn)高于目前批準(zhǔn)的低鈉血癥的推薦劑量15～60 mg/d。值得一提的是，在肝硬化臨床試驗(yàn)與出現(xiàn)問(wèn)題的AKPKD治療完全不同，在肝硬化患者使用的劑量非常小，一般15 mg/d，有時(shí)只有7.5 mg/d，且均是短期用藥，一般只有5～7 d，在有些患者甚至更短。短時(shí)間內(nèi)用藥導(dǎo)致藥物性肝細(xì)胞損傷的可能性極小，特別是有些患者停藥后ALT異常增高，可能與用藥無(wú)關(guān)，極可能系由血容量變化所引起。這是因?yàn)榻K末期肝病患者的血容量變化不僅可導(dǎo)致肝損傷，也可導(dǎo)致急性腎損傷。故在臨床上要注意控制患者的血容量變化，建議從小劑量開始，在肝功能特別差的患者應(yīng)避免使用。同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于托伐普坦用于肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期（30 d以內(nèi)）應(yīng)用是安全有效的[5，6]。因此，尚不能全盤否定托伐普坦的臨床治療作用，更何況在臨床實(shí)踐中，一般病人也無(wú)須連續(xù)使用超過(guò)1個(gè)月。因此，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，我們提出在肝衰竭低鈉血癥及頑固性腹水患者在應(yīng)用托伐普坦時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①選擇合適的病人，評(píng)估利弊，合理規(guī)范應(yīng)用，避免在嚴(yán)重肝衰竭及重度肝損傷的患者中使用；②使用托伐普坦時(shí)，同時(shí)繼續(xù)其他基礎(chǔ)治療；③如有風(fēng)險(xiǎn)，可從小劑量開始，逐漸增加劑量；④用藥中要注意控制患者的血容量變化，密切觀察肝功能等變化。無(wú)獨(dú)有偶，2013年8月22日日本已經(jīng)通過(guò)了有關(guān)肝硬化水腫的蘇麥卡（托伐普坦的惟一商品名）應(yīng)用適應(yīng)證，與我國(guó)學(xué)者的主流認(rèn)識(shí)相一致?？傊?，托伐普坦在肝硬化腹水中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步臨床研究，以不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

2　SBP防治新認(rèn)識(shí)

一旦發(fā)生SBP，將導(dǎo)致病情加重或惡化。如未經(jīng)及時(shí)有效的治療，病死率較高，故早期診斷、早期治療將有助于降低病死率。由于SBP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者起病隱匿，故積極主動(dòng)尋找腹水感染的證據(jù)顯得非常重要。腹腔穿刺行腹水常規(guī)檢查是診斷SBP的基本依據(jù)，亦是早期診斷腹水感染的關(guān)鍵措施，在2010年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（ESAL）指南[7]中也已明確指出同樣的建議。

在臨床實(shí)踐中，腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率不超過(guò)30%，且存在污染的可能性較大。腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率不高的原因可能與腹水的抽取量、時(shí)機(jī)及標(biāo)本處理等有關(guān)。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，有以下幾點(diǎn)體會(huì)與大家分享[8]：第一是“晃”，腹水患者運(yùn)動(dòng)較少，細(xì)胞會(huì)沉積下來(lái)，因此我們?cè)谶M(jìn)行腹水穿刺前都會(huì)晃一晃患者的腹部，以達(dá)到混勻腹水的目的；第二是“快”，取得腹水后要盡快送檢，否則放置時(shí)間過(guò)久，感染的腹水會(huì)發(fā)生凝固或污染，增加培養(yǎng)的難度；第三是“多”，應(yīng)盡可能選擇多項(xiàng)指標(biāo)、多種方法來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)，這些方法包括白細(xì)胞酯酶、彈性蛋白酶、微陣列及PCR法等檢測(cè)；第四是“寬”，對(duì)于高度懷疑SBP的患者，建議把診斷標(biāo)準(zhǔn)放得寬一點(diǎn)。其原因一是重癥肝病患者免疫應(yīng)答不足，致使炎癥細(xì)胞滲出不足;二是這些患者常因出現(xiàn)SBP前已有明顯的腹水，致使?jié)B出的炎癥細(xì)胞發(fā)生稀釋現(xiàn)象。我科曾多次總結(jié)此類患者，發(fā)現(xiàn)非典型病例較多，故提出有關(guān)將腹水中性多核粒細(xì)胞（PMN）放寬至≥100×106/L的診斷意見。此外，對(duì)于厭氧菌培養(yǎng)的問(wèn)題，目前技術(shù)上還存在一些局限性。因此，應(yīng)該采取多種診斷技術(shù)和治療手段來(lái)解決腹水感染的問(wèn)題；第五是“長(zhǎng)”，考慮到在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的SBP極易復(fù)發(fā)，以至于已形成一個(gè)專用名詞叫難治性細(xì)菌性腹膜炎（refractory bacterial peritonitis），故提出適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程，或采用降階梯抗感染療法處理。

值得注意的是，對(duì)于SBP患者，預(yù)防是關(guān)鍵。由于SBP與細(xì)菌易位有關(guān)，預(yù)防SBP是基于口服腸道不能吸收或吸收不良的抗生素來(lái)進(jìn)行選擇性腸道革蘭陰性菌群的凈化。諾氟沙星和復(fù)方新諾明作為一線預(yù)防用藥得到推薦[9]。當(dāng)然，預(yù)防性用藥也存在一定的憂慮，即長(zhǎng)期用藥可誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥，其次是發(fā)生二重感染（如真菌感染）。因此，預(yù)防性用藥應(yīng)局限于容易發(fā)生SBP或其他革蘭陰性菌感染的患者。預(yù)測(cè)SBP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：①腹水白蛋白濃度低于10 g/L；②既往感染SBP病史；③出現(xiàn)并發(fā)癥，如上消化道出血[10]；④腹水中蛋白質(zhì)低的高血清膽紅素和血小板下降。因此，對(duì)于肝硬化腹水患者須充分考慮以上所有風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)針對(duì)不同情況，如肝硬化合并上消化道出血、有無(wú)SBP病史等對(duì)應(yīng)用抗生素預(yù)防的必要性進(jìn)行有效的評(píng)估。

3　應(yīng)用白蛋白的新認(rèn)識(shí)

白蛋白具有結(jié)合多種分子的能力，維持血漿膠體滲透壓是其最突出的特性。研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白還具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、止血、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)代謝等多種功能[11]。據(jù)此，目前提出一個(gè)新的概念，即“有效白蛋白濃度（effective albumin concentration）”，意為血漿白蛋白濃度并不能反映其功能[12]。

白蛋白維持膠體滲透壓的能力可抵消有效動(dòng)脈血容量的減少，從而改善血管收縮系統(tǒng)活化，進(jìn)而改善組織器官灌注。一項(xiàng)隨機(jī)非盲法驗(yàn)證表明[13]，長(zhǎng)期輸注白蛋白可提高患者的生存率，并減少腹水復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明白蛋白在控制腹水形成的過(guò)程中也是有益的。同時(shí)，功能性白蛋白還可改善患者的內(nèi)皮功能障礙，而作為一種抗氧化劑，白蛋白還可對(duì)抗氧化應(yīng)激和保護(hù)多器官衰竭帶來(lái)的損害。此外，白蛋白可促進(jìn)宿主免疫功能，對(duì)抗細(xì)菌感染。SBP通常合并有全身炎癥反應(yīng)，即使腹水細(xì)菌被成功的消除，仍可觸發(fā)肝臟和血液動(dòng)力學(xué)功能惡化，繼而進(jìn)展為多器官衰竭。有報(bào)道，抗生素聯(lián)合白蛋白較單一使用抗生素能顯著提高抗生素的抗菌療效。數(shù)個(gè)研究[14，15]及新近的一項(xiàng)薈萃分析[16]評(píng)估了在SBP過(guò)程中輸注白蛋白的療效。研究發(fā)現(xiàn)，給予白蛋白及抗生素，可減少腎衰竭的發(fā)生，并降低病死率。這一發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)病情嚴(yán)重的肝硬化患者輸注白蛋白會(huì)有更大的好處。實(shí)際上，這些研究已表明，輸注白蛋白對(duì)肝硬化腹水患者肯定是受益的。

總之，對(duì)于肝硬化腹水患者，除了常規(guī)的病因治療、飲食限鈉、利尿劑及進(jìn)行肝移植評(píng)估等外，普坦類藥物如托伐普坦已成為肝硬化腹水治療的一個(gè)新途徑。SBP是肝硬化腹水的常見并發(fā)癥。在高危人群中，早期明確診斷和及時(shí)處理可改善患者預(yù)后。白蛋白是一種具有多種生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)，更多的研究顯示，白蛋白在肝硬化腹水患者中顯示出較大的應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿：2014-05-14）

（校對(duì)：陳從新）

Preventionandtreatmentofascites anditscomplications in patients with livercirrhosis

Wang Yuming

Liver cirrhosis；Ascites；Spontaneous bacterial peritonitis；Albumin

’s address】Institute of Infectious Diseases,Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China.E-mail：wym417@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.001

400083重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院感染病研究所

王宇明，男，63歲。1968年12月參加工作，1982年8月入伍，1985年7月畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué)傳染病學(xué)碩士專業(yè)，最后學(xué)歷博士后?，F(xiàn)任西南醫(yī)院感染病專科醫(yī)院教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士后/博士生導(dǎo)師，2007年晉升為三級(jí)教授。從事醫(yī)療、教學(xué)、科研工作30余年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，救治了大量危重疑難病人。先后承擔(dān)國(guó)家重大專項(xiàng)課題3項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金課題14項(xiàng)（含重點(diǎn)項(xiàng)目2項(xiàng)）、“863”項(xiàng)目2項(xiàng)、“973”項(xiàng)目1項(xiàng)、國(guó)家科技部“九五”重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)、全軍高技術(shù)推廣項(xiàng)目1項(xiàng)、全軍“十五”項(xiàng)目1項(xiàng)。研究成果獲國(guó)家專利10項(xiàng)，國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，重慶市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，重慶市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)7項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。先后培養(yǎng)了碩士生和博士生70余名、博士后3名；主編專著14部，參編專著31部，2010年主編全國(guó)八年制教材《感染病學(xué)》，以第一作者/通訊作者在國(guó)內(nèi)外期刊上發(fā)表論文300余篇，包括Gastroenterology和Hepatology。任期內(nèi)發(fā)表SCI論文39篇；被評(píng)為總后優(yōu)秀黨員、國(guó)務(wù)院教育委員會(huì)全國(guó)百名優(yōu)秀博士生導(dǎo)師、總后優(yōu)秀基層主官、總后優(yōu)秀教師、全軍、“八五”、“九五”、“十五”及“十一五”科技工作先進(jìn)個(gè)人，獲軍隊(duì)院校育才金獎(jiǎng)、校教學(xué)名師等，榮立個(gè)人二等功1次、三等功2次。享受國(guó)家政府特殊津貼?，F(xiàn)擔(dān)任生物技術(shù)臨床應(yīng)用委員會(huì)及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)傳染病分會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)病毒性肝炎學(xué)組組長(zhǎng)、國(guó)家藥典委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)預(yù)防接種異常反應(yīng)專家鑒定指導(dǎo)委員會(huì)成員，為二十余家國(guó)內(nèi)外著名雜志編委、常委編委或副主編。在病毒性肝炎病毒變異與宿主遺傳性、病毒性肝炎慢性化及重癥化基礎(chǔ)與臨床、生物人工肝等研究領(lǐng)域一直處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。E-mail：wym417@163.com