恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者早期出現(xiàn)ALT一過性升高的臨床意義

趙晶晶 韓方正

我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為7.18%[1-3]。干擾素(interferon，IFN)和核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NA]是目前普遍應(yīng)用的兩大類抗病毒藥物[4]。隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，部分患者在應(yīng)用早期常伴有一過性的ALT升高，而病毒學(xué)應(yīng)答一般較好。對(duì)于此方面的研究多見于IFN治療的患者中，對(duì)恩替卡韋(entecavir，ETV)治療的研究較少。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2016年10月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院及隨訪的 ETV初治的CHB患者86例，患者均經(jīng)過 2年持續(xù)ETV治療。ETV治療早期出現(xiàn)ALT一過性升高28例，未出現(xiàn)ALT升高58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南2015年更新版》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②HBeAg陽性；③HBsAg陽性≥6個(gè)月；④血清ALT>2×ULN(持續(xù)或間斷3～6個(gè)月)；⑤血清HBV DNA >20 000 IU/mL；⑥ETV單藥治療；⑦資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他嗜肝病毒感染或人類免疫缺陷病毒感染者；② 合并藥物性肝損傷、酒精性肝病、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝?。虎鄹斡不?、肝功能失代償者、原發(fā)性肝癌、妊娠、合并惡性腫瘤及重要器官嚴(yán)重疾病等； ④近6個(gè)月內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)藥物或激素。

二、研究方法

搜集患者治療前基線 ALT、HBsAg 、HBV DNA水平，及治療24、48、96周患者ALT、HBsAg水平，HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況，將治療早期出現(xiàn)ALT一過性升高的歸為A組，未出現(xiàn)升高的歸為B組 ，比較兩組患者治療前后各指標(biāo)的差異。A組患者排除由其他原因(如飲酒、感染、合并其他肝炎等)引起的ALT一過性升高，隨后都給予還原性谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等常規(guī)護(hù)肝藥物治療，同時(shí)繼續(xù)服用ETV。治療中ALT一過性升高：ETV治療2周～6個(gè)月內(nèi)，ALT降至2×ULN以下或正常后再次出現(xiàn)ALT升高>2×ULN，且升高的ALT通常在4周內(nèi)恢復(fù)正常。HBsAg下降幅度：治療前HBsAg水平與治療后各時(shí)間段HBsAg水平的差值；HBV DNA轉(zhuǎn)陰：HBV DNA低于檢測下限。

采用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測ALT，采用美國Abbott I2000全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測HBsAg水平，檢測范圍0.05～250 IU/mL，>250 IU/mL時(shí)采用1∶500自動(dòng)化稀釋檢測；HBV DNA檢測采用上海科華生物公司熒光定量PCR，檢測下限為500 IU/mL。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS22．0軟件；基線HBV DNA水平、HBsAg濃度經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基線資料

86例CHB 患者中，A組：男22例，女6例，年齡 (41.8±10.9)歲 ，基線ALT 106.00(71.00，289.83)，基線HBsAg(4.02±0.51)lg IU/mL ，基線 HBV DNA(7.16±0.77)lg IU/mL。B組：男48例，女10例，年齡 (41.4±10.1 )歲 ，基線ALT 170.50(113.75，356.50)，基線HBsAg(3.92±0.51)lg IU/mL，基線 HBV DNA(6.89±1.11)lg IU/mL。

二、ETV治療后各指標(biāo)的變化情況

治療24周，A組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于B組(P=0.040)，A組HBsAg下降幅度明顯高于B組(P=0.003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療48周，A組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于B組(P=0.028)，A組HBsAg下降幅度明顯高于B組(P=0.002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療96周，A組HBsAg下降幅度明顯高于B組(P=0.009)，A組HBsAg水平明顯低于B組(P=0.047)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

兩組患者治療后各指標(biāo)均較前明顯改善。兩組患者均表現(xiàn)為病毒學(xué)應(yīng)答，未出現(xiàn)治療中斷。所有患者均未出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

討 論

抗病毒治療是否取得持續(xù)應(yīng)答，很大程度上取決于治療前和治療期間的免疫狀態(tài)，即處于免疫清除期的應(yīng)答率[1]。研究報(bào)道，抗病毒治療期間出現(xiàn)ALT升高，病毒載量快速下降，致特異性T細(xì)胞反應(yīng)短暫恢復(fù)，特別是在治療的早期階段，可能在一定程度上提高了免疫清除期的應(yīng)答率[5-7]。

表1 治療后各時(shí)間段兩組療效比較

本研究結(jié)果顯示，ALT升高組與未升高組在治療后不同時(shí)間段ALT的復(fù)常率均無明顯差異，說明升高組ALT在常規(guī)保肝藥物及ETV的作用下可在短期內(nèi)快速下降，但在ALT升高后若未能服用常規(guī)保肝藥物或者自行停用ETV，有可能因免疫活性的激活導(dǎo)致ALT下降緩慢。

治療24、48周時(shí)，ALT升高組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于未升高組，提示升高組患者對(duì)HBV DNA的抑制作用更強(qiáng)，能更快促進(jìn)HBV DNA的轉(zhuǎn)陰。這可能是由于，一方面ETV本身對(duì)HBV DNA的抑制作用，另一方面免疫激活增強(qiáng)了機(jī)體免疫力，進(jìn)一步促進(jìn)了HBV DNA的清除。黃文琪等[7]報(bào)道，抗病毒治療早期在大幅度降低HBV DNA和HBsAg水平的同時(shí)，可使長期處于HBV低反應(yīng)狀態(tài)下的T淋巴細(xì)胞功能得以恢復(fù)，CD4+T細(xì)胞的反應(yīng)迅速而短暫，使機(jī)體短期內(nèi)對(duì)于HBV的免疫反應(yīng)更為明顯，從而出現(xiàn)ALT一過性升高甚至反彈，加速了HBV的清除。

治療24、48、96周，升高組HBsAg下降幅度均明顯高于未升高組。96周時(shí)，升高組HBsAg水平明顯低于未升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測隨著治療時(shí)間的延長，升高組HBsAg水平的下降幅度更快，達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時(shí)間會(huì)更短。Jeng等[8]證實(shí)，在ETV或替諾福韋治療≥2 年的患者中，治療期間ALT增高的患者 HBsAg下降率顯著高于正常對(duì)照組，HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于正常對(duì)照組。本研究選取的患者病程較短，尚未觀察到HBsAg 的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

綜上所述，在ETV治療早期出現(xiàn)ALT一過性升高者，可能促進(jìn)了HBV DNA的清除及HBsAg的下降，甚至HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。同時(shí)，這類患者在ALT升高后，應(yīng)適當(dāng)服用常規(guī)保肝藥物，切勿停用抗病毒藥物，防止病情急性加重。但是本研究也存在一些缺陷與不足：①為單中心的回顧性分析研究；②樣本量相對(duì)較小，被研究者的治療療程相對(duì)較短，未觀察到血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③受樣本量的限制，未能按ALT升高的范圍值進(jìn)行分組。因此尚需進(jìn)行長療程、大規(guī)模、多中心的前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步驗(yàn)證，抗病毒治療早期出現(xiàn)ALT一過性升高的免疫機(jī)制尚需進(jìn)一步論證。