應(yīng)用直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的現(xiàn)狀與展望

杜凌遙 唐紅

丙型肝炎病毒(HCV)全球感染人數(shù)超過7 000萬。HCV感染慢性化明顯增加了肝硬化、肝衰竭、肝癌等終末期肝病的發(fā)生。HCV有8個基因型和數(shù)十種亞型，基因1型病毒株流行最廣，其次為3型、2型、4型及其他。各基因(亞)型病毒株在地域分布和感染后誘發(fā)的自然病程上存在差異，如3型多在印度、巴基斯坦分布且更容易導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[1]。

HCV感染后如無治療禁忌應(yīng)立即進(jìn)行抗病毒治療，抗病毒治療的目的在于清除病毒從而避免嚴(yán)重并發(fā)癥。近幾年出現(xiàn)的直接抗病毒藥物(DAAs)因療效好、安全性佳，成為治療HCV感染的一線藥物。DAAs藥物的發(fā)展從針對基因1型HCV的第一代藥物Telaprevir和Boceprevir開始，到2014年NS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir(SOF)出現(xiàn)，才真正實(shí)現(xiàn)里程碑式的跨越。 SOF是第一個真正可以替代干擾素清除HCV的口服藥物，可以與利巴韋林聯(lián)合治療基因2、3型病毒株的感染或者和其他DAAs組合治療非2、3型病毒株感染。隨著獲批的DAAs日益增多，治療方案的選擇也逐漸增加。應(yīng)該了解所有方案的優(yōu)勢與局限，合理選擇應(yīng)用，才能得到最大治療獲益[2]。

一、現(xiàn)有DAAs治療方案的特點(diǎn)

現(xiàn)階段我國已獲批的DAAs藥物(含復(fù)方制劑)一共有10種(表1)。通過不同靶點(diǎn)藥物之間組合或與利巴韋林組合，可以形成十多種全口服的治療方案?；蛐腿匀皇怯绊懛桨高x擇的關(guān)鍵，部分方案可以覆蓋所有基因型，而某些方案僅針對某種特異基因型。因此在啟動DAAs治療前進(jìn)行HCV基因型檢測仍十分必要。除此以外，合并疾病、共用藥物、是否初治、肝臟硬度及CTP評分等均對方案選擇存在影響。

(一)全基因型治療方案

我國現(xiàn)有上市的藥物中全基因型方案包括：SOF聯(lián)合利巴韋林，SOF聯(lián)合DAC，SOF/VEL三種。

在中國大陸地區(qū)的Ⅲ期臨床研究中，SOF聯(lián)合利巴韋林12周到24周方案在基因型1、2、3和6型HCV感染者中均顯示出較高的治療后12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR12：92%～100%)。尤其針對基因2型HCV感染，第一代NS5A抑制劑療效欠佳，在較長一段時間里SOF聯(lián)合利巴韋林是這類患者僅能選擇的治療方案；而24周的SOF聯(lián)合利巴韋林更是3型HCV感染的第一個全口服方案。但由于利巴韋林存在溶血等不良反應(yīng)，且SOF作為單一DAA應(yīng)用于治療時易受耐藥相關(guān)替換(RAS)影響，該方案在真實(shí)世界中并未顯示出與其臨床注冊研究相當(dāng)?shù)挠行裕涣际录l(fā)生率反而增加。因此，目前該方案并不被歐美或我國指南作為常規(guī)的全基因型治療方案推薦，僅在治療選擇有限時使用[3-4]。

表1 目前中國已經(jīng)上市的DAAs藥物

*該藥暫未在中國上市，但已經(jīng)進(jìn)入新藥審批綠色通道

SOF聯(lián)合DAC是通過研究者發(fā)起的臨床研究而被證實(shí)有效的治療方案。由于不含蛋白酶抑制劑，與其他藥物合并使用時藥物間相互作用小，該方案可以應(yīng)用于有失代償風(fēng)險，甚至已處于失代償期的肝硬化患者，也可應(yīng)用于肝移植和HIV合并感染者。多個臨床研究顯示在不同人群中，該方案的SVR12可以達(dá)到95%左右。因此，在既往歐美及我國指南中，該方案聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林使用12～24周被推薦用于所有基因型的HCV感染者。然而在2018年更新的EASL指南卻不再對該方案進(jìn)行推薦。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素和完善前期臨床研究數(shù)據(jù)的替代方案出現(xiàn)可能是影響指南推薦決策的原因。

SOF/VEL是目前應(yīng)用最廣的全基因型治療方案，也是當(dāng)下主流指南更為推薦的全基因型方案。其中的第二代NS5A抑制劑VEL有較強(qiáng)的HCV的抑制活性，與SOF聯(lián)合應(yīng)用12周可用于所有基因型患者的治療，尤其在非基因3型的HCV感染者中，SVR12可以高達(dá)96%～100%。但是在基因3型HCV感染者中，12周SOF/VEL的治療有效率有待進(jìn)一步提高?；?型HCV是DAAs難治型病毒株，有肝硬化或RAS(如Y93H)的基因3型患者推薦加用利巴韋林以提高應(yīng)答率。我國基因3b型患者中A30K+L31M聯(lián)合突變率高，SOF/VEL在中國的Ⅲ期臨床注冊研究中治療失敗的受試者也多為基因型3b型肝硬化患者。因此，在此類患者中同樣推薦加用利巴韋林以提高療效。

(二)基因型特異性治療方案

在全基因型治療方案之外，基因1型和4型HCV感染也可以選擇SOF/LED、3D方案、SOF聯(lián)合蛋白酶抑制劑SMV、EBR/GBR等進(jìn)行治療。

盡管暫時缺乏頭對頭研究，仍有幾個大規(guī)模真實(shí)世界的注冊研究提示，含有NS5A抑制劑的方案優(yōu)于SOF聯(lián)合蛋白酶抑制劑。此外，SOF/LED、3D方案、SOF聯(lián)合蛋白酶抑制劑方案中均含有NS5B抑制劑，這似乎提示了抑制聚合酶的重要性。然而，EBR/GBR中因?yàn)楹械诙鞍酌敢种苿?，雖然沒有靶向NS5B，卻仍然在基因1b型和4型感染者中顯示出同樣強(qiáng)效的抗病毒能力。

(三)肝功能失代償患者

部分HCV感染者在明確診斷時已進(jìn)入失代償肝硬化期(Child-Turcotte-Pugh B或C)，或者在肝移植后HCV復(fù)發(fā)。由于蛋白酶抑制劑主要在肝臟進(jìn)行代謝，在這部分患者中使用含蛋白酶抑制劑的方案有導(dǎo)致肝功能失代償加重的風(fēng)險，不含蛋白酶抑制劑的方案更為安全?；蛐吞禺愋苑桨窼OF/LED，全基因型方案SOF/VEL、SOF+DAC均是可以選擇的方案，并需要通過聯(lián)合利巴韋林以縮短療程，提高療效。

(四)合并慢性腎臟疾病患者的治療選擇

無論是因?yàn)橥肝龈腥綡CV抑或是HCV的肝外表現(xiàn)，HCV感染者常伴有腎功能不全。SOF需要通過腎臟清除，因此在腎小球?yàn)V過率低于30 mL/min的患者中未被批準(zhǔn)使用；而利巴韋林在腎功能不全的患者中更不易耐受。尋求主要通過肝臟，較少或者不通過腎臟清除的DAAs方案是解決此類問題的關(guān)鍵。目前有三種不含SOF的方案被批準(zhǔn)應(yīng)用于終末期腎病患者，包括EBR/GBR，3D或者奧比帕利單用。然而這三個方案只能應(yīng)用于基因1、4型HCV感染者，其他基因型感染者的治療仍然存在問題。

(五)DAA治療失敗患者再治療的選擇

盡管DAAs有較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，仍然存在治療失敗的患者。依從性不佳、治療早期中斷用藥、再感染、RAS、初治方案選擇不當(dāng)?shù)榷伎赡軐?dǎo)致DAAs治療失敗。

SOF具有高耐藥屏障，目前僅有體外研究證實(shí)S282T與SOF耐藥相關(guān)，其他RAS位點(diǎn)的相關(guān)性并不明確?；?型感染者使用SOF聯(lián)合利巴韋林或者SOF聯(lián)合PR方案治療失敗后，可以選擇基于NS5A抑制劑的方案進(jìn)行再治療，如SOF/LED或者SOF/VEL。非基因1型感染者可以選擇SOF/VEL，但研究數(shù)據(jù)并不充分。POLARIS研究更提示基因1a型和3型可能影響HCV感染者在接受SOF/VEL再治療時的病毒學(xué)應(yīng)答率。

蛋白酶抑制劑治療失敗患者多有藥物誘導(dǎo)的RASs出現(xiàn)，基因1a型HCV最常出現(xiàn)的RASs多在D168位點(diǎn)，基因1b型HCV還可能在D168E基礎(chǔ)上出現(xiàn)R155K。RASs的存在導(dǎo)致病毒株對所有NS3/4A蛋白酶抑制劑均耐藥，因此，切換為基于NS5A抑制劑的方案(SOF/LED、SOF/VEL或者SOF+DAC)可能是更好的選擇。

大部分NS5A抑制劑對所有基因型的HCV病毒株具有抗病毒活性，但耐藥屏障較低。在基于LED或者DCV方案治療失敗的患者中，Q30H/R、L31M和Y93H為常見RASs。其中，在基因1b型病毒株中L31M和Y93M常見；在基因3型中Y93H常見。SOF/VEL聯(lián)合利巴韋林治療24周是歐盟第一個批準(zhǔn)可以在NS5A抑制劑經(jīng)治患者中使用的再治療方案。第二代NS5A抑制劑VEL耐藥屏障較第一代有所提升，但治療失敗仍然存在。小樣本II期臨床研究證實(shí)，VEL經(jīng)治患者使用SOF/VEL聯(lián)合利巴韋林24周，可以使91%的感染者獲得病毒學(xué)應(yīng)答。該研究同樣證實(shí)了SOF/VEL聯(lián)合利巴韋林24周作為NS5A抑制劑經(jīng)治患者再治療方案的有效性。

二、新的治療方案的特點(diǎn)

(一)新的泛基因型復(fù)合制劑

Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB)復(fù)合制劑中的兩個成分分別靶向NS3/4A和NS5A，GLE在肝臟代謝，通過膽汁清除，PIB以原型形式通過膽汁清除，兩藥幾乎不在腎臟中代謝。二者在體外研究中對所有基因型的HCV病毒株均顯示出強(qiáng)大的抗病毒活性。全球范圍內(nèi)已有多個III期臨床研究評價了8～16周GLE/PIB方案在基因1～6型非肝硬化或代償期肝硬化HCV感染者中的療效和安全性，結(jié)果顯示97%～100%的患者均可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。安全性方面，GLE/PIB方案8周及12周療程的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率分別為2%和3%，而其中DAA相關(guān)的SAE或停藥事件總體小于1%。此外，PIB的耐藥屏障高于其他NS5A抑制劑，已知的NS5A上28、30、31和93位點(diǎn)RASs均不會影響其抗病毒活性。因此，歐洲肝病學(xué)會及美國肝病學(xué)會指南均指出GLE/PIB方案在DAAs初治患者中的療效不受基線RAS影響，無需檢測基線RAS情況。

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir(SOF/VEL/VOX)已在歐洲、加拿大和美國獲批。該藥物同時靶向NS5B、NS5A和NS3/4A。其12周方案被批準(zhǔn)應(yīng)用于NS5A治療失敗的非肝硬化或代償期肝硬化患者。在歐洲，8～12周的方案也被批準(zhǔn)應(yīng)用于初治的非肝硬化或者代償期肝硬化患者。四項(xiàng)大型III期臨床研究(POLARIS系列研究)評價了該方案的療效和安全性，結(jié)果顯示無論何種基因型，是否NS5A抑制劑經(jīng)治，是否產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的RASs，超過95%的患者可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答[5-6]。

(二)如何在現(xiàn)有路徑中應(yīng)用新方案

我國現(xiàn)有的全口服方案中，SOF/VEL是最常被選擇的泛基因型治療方案。因此，當(dāng)新的DAAs上市后，以SOF/VEL和GLE/PIB作為主力，再以SOF/VEL/VOX作為后備力量，將可以解決幾乎所有HCV感染的治療挑戰(zhàn)。8～16周的GLE/PIB方案雖然可以治療所有基因型HCV的感染者，但其最顯著的優(yōu)勢在針對基因1a型病毒株時強(qiáng)大的抗病毒活性。不僅如此，無論患者是否經(jīng)治，是否存在肝硬化，均不會影響該方案的抗病毒效應(yīng)。

SOF/VEL/VOX作為同時靶向三個靶點(diǎn)的藥物，具有更強(qiáng)的抗病毒活性。雖然該藥在歐洲被批準(zhǔn)應(yīng)用于初治，但考慮到SOF/VEL和GLE/PIB的可及性更廣，多數(shù)專家更推薦將其納入二線治療選擇，而非一線治療。

基因3型DAAs經(jīng)治肝硬化患者的治療是大部分DAAs方案的軟肋，8周的SOF/VEL/VOX方案是基因3型經(jīng)治代償期肝硬化人群的一種選擇，16周的GLE/PIB方案也適宜在該類患者中應(yīng)用。

GLE和PIB均不通過腎臟代謝和清除，使得該方案在慢性腎功能不全患者中有極佳的應(yīng)用前景。2018年美國肝病會議報道了一項(xiàng)匯總分析，納入2項(xiàng)III期開放性、多中心研究，分析了基因1～6型HCV感染合并CKD4～5期患者接受GLE/PIB方案治療的療效，總體SVR12為98%。如患者并非肝硬化，基因3型PR經(jīng)治，暴露過其他DAAs等需延長療程的指征，8周的GLE/PIB方案足以讓其獲得滿意的病毒學(xué)應(yīng)答率。GLE/PIB方案及EBR/GBR方案在基因1型和4型伴腎功不全患者中均有滿意的療效，GLE/PIB方案也應(yīng)被推薦應(yīng)用于其他基因型的感染者。

此外，盡管美國和加拿大批準(zhǔn)GLE/PIB方案應(yīng)用于基因1型DAAs經(jīng)治患者的再治療，歐盟卻并未批準(zhǔn)其挽救治療適應(yīng)證。尤其在既往應(yīng)用蛋白酶抑制劑聯(lián)合NS5A抑制劑治療失敗的患者中，再治療的應(yīng)用更需謹(jǐn)慎。如果確實(shí)必要，建議進(jìn)行RASs檢測。SOF/VEL/VOX在再治療中有更為明顯的優(yōu)勢。由于同時靶向三個位點(diǎn)，且均有較高耐藥屏障，應(yīng)用SOF/VEL/VOX進(jìn)行挽救治療時無須檢測RASs。當(dāng)GlE/PIB治療失敗后，SOF/VEL/VOX可以應(yīng)用于挽救治療。近期也有研究表明，SOF+GlE/PIB也可應(yīng)用于GlE/PIB治療失敗患者的再治療。

三、仍然存在的挑戰(zhàn)

由于均含有蛋白酶抑制劑，GLE/PIB、SOF/VEL/VOX、SOF+ GLE/PIB不被推薦應(yīng)用于失代償期肝硬化患者。此外，當(dāng)SOF/VEL/VOX治療失敗后，挽救治療方案也并不明確，加用利巴韋林并延長療程至24周，或者使用SOF聯(lián)合GlE/PIB及利巴韋林至16周可能是此時進(jìn)行再治療的候選方案，但是還需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)支撐。更重要的是，目前兒童HCV感染的DAAs治療方案仍然欠缺。SOF/LED和SOF聯(lián)合利巴韋林是目前僅有的可供12歲以上青少年選擇的全口服方案。因此，要完成WHO提出的2030年清除丙肝的目標(biāo)，我們?nèi)匀恍枰^續(xù)努力。