骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥的增效減毒作用研究Δ

周 春，方海姬，谷 娜，禹 翔，吳玉泉#

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第903醫(yī)院老年醫(yī)學科，浙江 杭州 310013； 2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第903醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310013)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身代謝性骨病，多見于老年人群和絕經后婦女[1]。OP的檢查及診斷指標包括骨密度(BMD)、血清骨代謝生化標志物及疼痛視覺模擬評分(visual analog score, VAS)、生活質量Oswestry功能障礙指數問卷表(oswestry dability index，ODI)評分等[2-5]。隨著人口老齡化的加劇，OP發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴重威脅老年人的健康，影響老年人的生活質量，防治OP已成為世界性關注的重點研究課題，我國也已將OP列為3大重點研究的老年疾病之一[1]。因此，積極科學地干預、盡早采取防治措施及延緩OP的發(fā)生發(fā)展，具有重要的社會意義與臨床意義。阿侖膦酸鈉是西醫(yī)治療OP最常用的一線藥物，主要通過抑制破骨細胞酶進而抑制破骨細胞整體活性，產生抗骨質吸收作用[6-8]；該藥療效確切，但具有價格昂貴、作用單一、長期服用的不良反應發(fā)生率高及易引起并發(fā)癥等不足[6，9]。中醫(yī)藥防治OP具有整體療效好、不良反應小等優(yōu)勢[10-11]，能克服化學藥的毒副作用，已日漸成為國內外關注的熱點[12-13]。為此，本研究觀察了骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉治療OP的增效減毒作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013年7月至2016年12月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第903醫(yī)院老年醫(yī)學科治療的老年OP患者200例，其中男性92例，女性108例；年齡80～94歲，平均(85.5±1.7)歲。納入標準：符合《中國人骨質疏松癥建議診斷標準(第三稿)》[1]中的診斷標準，采用雙能X線骨密度法測量腰椎(L1—L4)和股骨頸骨密度，發(fā)生了脆性骨折和(或)DXA骨密度儀測定T值≤-2.0；經骨密度儀、CT或X線檢查確診；年齡≥80歲。排除標準：與疾病、藥物及生活方式等相關的繼發(fā)性OP者；合并嚴重的造血系統(tǒng)、肝臟、腎臟、腦血管及心血管等原發(fā)性疾病者；對本研究藥物過敏者；合并新鮮骨折需長期臥床者；未根據規(guī)定用藥，對療效無法判定者。按照隨機數字表法見該患者分為對照組和觀察組，每組100例。對照組患者中，男性45例，女性55例；年齡80～94歲，平均(85.7±1.8)歲。觀察組患者中，男性47例，女性53例；年齡80～94歲，平均(85.3±1.6)歲。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均接受標準的OP基礎治療，包括：健康教育、心理護理，給予富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食；適當的戶外活動與日照；避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物；采取防止跌倒的各種措施等。在此基礎上，對照組患者口服碳酸鈣D3片(規(guī)格：每片含鈣600 mg/維生素D3125 IU)1次600 mg，口服，1日1次；每周固定的一日晨起時口服阿侖膦酸鈉片(規(guī)格：70 mg)70 mg，連服12個月。觀察組患者在對照組治療基礎上加用骨疏康顆粒(規(guī)格：10 g)1次10 g，口服，1日2次，連服12個月。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)治療前后的VAS評分、ODI評分[4]。VAS評分總分為0～10分，0分為無痛；<4分為有輕微的疼痛，但能忍受；4～6分為疼痛并影響睡眠，但尚能忍受；>6分為有漸強烈的疼痛，且疼痛難忍；經專家評價該量表內部一致性的Cronbach’a信度系數為0.896，效度系數為0.838[5]。(3)BMD水平。(4)骨代謝指標水平，包括骨轉換(吸收、合成及轉換)生化標志物甲狀旁腺激素(PTH)、血清鈣(S-Ca)、堿性磷酸酶(AKP)、總Ⅰ型膠原蛋白氨基端延長肽(TPINP)、Ⅰ型膠原降解產物(ICTP)、N端中段骨鈣素(N-MID)、骨鈣素(BGP)及25羥基維生素D3(25-OHD)。(5)可能出現的不良反應或并發(fā)癥。

1.4 療效評定標準

根據治療前后疼痛和BMD改善幅度評定臨床療效，改善幅度=(治療前-治療后)/治療前×100%。顯效：VAS改善幅度降低>50%或BMD改善幅度提高>10%；有效：VAS改善幅度降低30%～50%或BMD改善幅度提高5%～10%；無效：VAS改善幅度降低<30%或BMD改善幅度提高<5%?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

共194例患者完成研究，其中觀察組患者98例，對照組患者96例。

2.1 骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉的增效作用

2.1.1 兩組患者臨床療效比較：觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.1.2 兩組患者治療前后VAS評分、ODI評分及BMD水平比較：治療后，觀察組患者的VAS評分、ODI評分明顯優(yōu)于對照組，差異有極顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組患者的股骨頸BMD、腰椎BMD優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01

Note：vs. the control group,*P<0.05,#P<0.01

2.1.3 兩組患者治療前后骨代謝指標水平比較：治療后，觀察組患者的血清AKP、N-MID、TPINP及ICTP水平改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者S-Ca、BGP、25-OHD及PTH水平有所改善，但與對照組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后VAS評分、ODI評分及BMD水平比較Tab 2 Comparison of VAS score, ODI score and BMD level between two groups before and after

注：與本組治療前比較，#P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05，▲P<0.01

Note：vs. the same group before treatment,#P<0.01; vs. the control group after treatment,△P<0.05,▲P<0.01

組別時間S-Ca/(mmol/L)AKP/(U/L)BGP/(μg/L)TPINP/(ng/ml)ICTP/(ng/L)N-MID/(ng/ml)25-0HD/(ng/ml)PTH/(pg/L)觀察組(n=98)治療前2.01±0.1710.73±11.815.58±1.2443.83±11.600.49±0.1720.23±5.4118.52+8.9755.74+29.06治療后 2.17±0.1917.59±7.13#△6.17±1.2567.86+11.32#0.61±0.19?17.20±4.27△22.07+9.76?54.76+27.97△對照組(n=96)治療前2.04±0.21 10.45±8.815.34±1.0848.15±10.560.44±0.2119.11±5.0217.86+7.6656.21+30.07治療后2.10±0.1316.72±7.83#6.12±1.2365.69+26.78#0.56±0.13?22.72±4.5020.74+8.19?58.05+37.51

注：與本組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

Note：vs. the same group before treatment,*P<0.05,#P<0.01; vs. the control group after treatment,△P<0.05

2.2 骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉的減毒作用

入組的200例患者中，共有55例患者出現不良事件，其中對照組患者脫落4例(3例死亡，1例失訪)，觀察組患者脫落2例(1例死亡，1例失訪)；安全性觀察結果顯示，兩組治療方案對血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)檢查結果，丙氨酸氨基轉移酶、血尿素氮及肌酐水平，心電圖檢查結果和人體生命體征等均無不良影響。兩組患者均無嚴重不良反應發(fā)生；觀察組患者便秘發(fā)生率明顯高于對照組，反酸及消化道反應總發(fā)生率明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者不良反應總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

Note：vs. the control group,*P<0.05

3 討論

針對OP的病因、病理生理，西醫(yī)治療以促進骨礦化、抑制骨吸收和促進骨形成為原則，主要藥物包括：(1)抗骨吸收藥，如雙膦酸鹽類藥物(阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鈉及利塞膦酸鈉等)、降鈣素類藥物、用于女性患者的選擇性雌激素受體調節(jié)劑和雌激素類藥物；(2)促進骨形成藥，如PTH；(3)鈣劑、雷奈酸鍶、α-骨化醇、骨化三醇及維生素K2等。其中，雙膦酸鹽類藥物是國際臨床骨密度學會推薦的一線藥物，以阿侖膦酸鈉最為常用[14-17]。

OP屬于中醫(yī)學“骨痹”“骨萎”范疇。中醫(yī)藥防治OP有著悠久的歷史，多年的臨床實踐積累了豐富經驗[7]。原發(fā)性OP的中醫(yī)證型主要為肝腎陰虛型、脾腎陽虛型和氣滯血瘀型，補腎強骨、調補肝脾和活血化瘀為其治療大法，其作用機制為刺激成骨細胞合成、分泌和礦化，調節(jié)鈣磷代謝平衡，抑制破骨細胞吸收及擬雌激素樣作用，整體療效好，不良反應小，成為研究熱點[18-19]。骨疏康顆粒由淫羊藿、熟地黃、黃芪、丹參及骨碎補等組成，具有益腎填精、健脾養(yǎng)肝、益氣活血和強筋壯骨等功效，用于腎虛、氣血不足的OP，可明顯改善患者的下肢疼痛、腰膝酸及腰背疼痛等癥狀[7，11]；全方緊扣病機，脾、肝和腎同調，多靶點、多途徑共同干預，彌補了西藥作用途徑單一的不足，體現了中醫(yī)整體觀念治療疾病的精髓和優(yōu)勢[12-13]。臨床隨機對照試驗結果表明，骨疏康顆粒用于OP患者(腎虛兼氣血不足型)，具有良好的有效性和安全性[12]。

本研究探討了骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉的增效減毒作用，利用3年多的時間入組老年OP患者200例，最終完成研究194例。結果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，VAS評分、ODI評分明顯優(yōu)于對照組，AKP、N-MID、TPINP及ICTP等骨代謝指標水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者S-Ca、BGP、25-OHD、PTH及BMD等指標水平也有所改善，提示骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉治療OP有顯著的增效作用。阿侖膦酸鈉治療OP療效確切，但口服過程比較繁瑣，空腹口服對消化道有刺激性，易出現返酸、燒心及腹痛等不良反應，且發(fā)生率較高，導致患者依從性較差，可能會漏服或自行停藥[6，11]。本研究結果顯示，共35例患者出現返酸、腹痛、便秘及惡心嘔吐等不良反應；兩組患者服藥期間均無嚴重不良反應發(fā)生；觀察組總不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但觀察組患者便秘發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，該情況未見其他文獻報道，可能與本研究入組病例主要為老年男性患者有關。

綜上所述，骨疏康顆粒對阿侖膦酸鈉治療老年OP具有確切的增效減毒作用，可有效提高療效，緩解疼痛癥狀，改善BMD及骨代謝指標水平，有利于提高患者的生活質量，安全性良好，為老年原發(fā)性OP的治療提供了一種新的思路。