比阿培南不同滴注時間治療重癥肺炎的療效與安全性比較Δ

許利敏，李 東，李小燕，薛光運，王矩偉

(1.濮陽市油田總醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽 457001； 2.濮陽市油田總醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河南 濮陽 457001)

抗菌藥物的濫用使細菌耐藥現(xiàn)象日漸嚴重，抗菌藥物的選擇面臨很大的壓力，新型抗菌藥物的研發(fā)存在滯后性，更好地利用現(xiàn)有的抗菌藥物是治療嚴重感染的途徑之一。比阿培南是時間依賴性抗菌藥物，近年來該藥在濮陽市油田總醫(yī)院(以下簡稱“我院”)被用于重癥肺炎的多重耐藥菌感染或經(jīng)驗治療。藥動學/藥效學及計算機蒙特卡洛模擬方法證實，對于時間依賴性抗菌藥物，延長或持續(xù)輸注可能有更好的藥效學特性[1]。本研究比較了比阿培南不同滴注時間治療重癥肺炎的療效和安全性，以期為臨床感染治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月1日至2018年3月1日我院重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)收治的重癥肺炎患者68例。診斷標準：符合2007年美國胸科協(xié)會/感染病協(xié)會對重癥肺炎的診斷標準[2]；年齡18～70歲；性別不限。排除標準：合并多部位嚴重感染者；妊娠期、哺乳期婦女；長期使用激素或免疫抑制劑者；腎功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)者；對碳青霉烯類藥物過敏者；用藥時間不足72 h者；研究期間聯(lián)合應用其他抗革蘭陰性桿菌藥物者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組35例和對照組33例。觀察組患者中，男性18例，女性17例；平均年齡(58±12)歲；平均體溫(38.07±1.02)℃；平均白細胞計數(shù)(13.82±7.86)×109/L。對照組患者中，男性17例，女性16例；平均年齡(56±13)歲；平均體溫(38.11±1.03) ℃；平均白細胞計數(shù)(13.25±6.49)×109/L。兩組患者的一般資料相似，部分患者聯(lián)合抗球菌和/或抗真菌藥物，未同時使用其他抗革蘭陰性桿菌藥物，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均給予注射用比阿培南(規(guī)格：0.3 g)0.3 g，稀釋于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，每8 h給藥1次。其中觀察組患者靜脈滴注2 h，對照組患者靜脈滴注0.5 h。療程視病情輕重程度而異，至少用藥7 d。所有患者在應用比阿培南治療及ICU住院期間均接受規(guī)范的基礎支持治療和護理。

1.3 觀察指標

記錄患者主要臨床癥狀和體征，定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、氧合指數(shù)及降鈣素原(PCT)等指標水平，比較兩組患者的臨床療效、細菌清除情況、28 d存活情況、肺部感染評分(clinical pulmonary infection score，CPIS)、急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)及序貫器官衰竭評估評分(sequential organ failure assessment，SOFA)的差異。密切觀察并記錄患者在比阿培南給藥期間的不良反應及相應的處理措施。

1.4 療效評定標準

主要依據(jù)2008年《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則(第三稿)》，綜合評定患者體征、臨床癥狀、實驗室感染指標及細菌性。痊愈為上述4項指標均達到正常標準；顯效為只有1項未達到正常標準；進步為經(jīng)用藥后患者感染情況恢復不理想；無效為經(jīng)治療后患者病情有所加重。痊愈和顯效為臨床治愈，進步和無效為臨床無效。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者的臨床治愈率、細菌清除率及28 d存活率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后PCT水平、CPIS評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分比較

治療后，觀察組患者CPIS評分、APACHE Ⅱ 評分及SOFA評分明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

組別CPIS評分/分PCT/(ng/ml)APACHE Ⅱ評分/分SOFA評分/分治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=35)8.3±2.034.8±2.657.86±2.253.52±3.2219.35±7.2910.21±3.655.85±2.673.05±2.66對照組(n=33)7.8±1.866.1±2.588.05±3.014.08±3.7418.36±6.7513.53±2.256.38±3.554.63±3.23P0.1960.0360.4210.2490.5250.0260.3790.039

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。觀察組患者出現(xiàn)氨基轉移酶升高1例，對照組患者出現(xiàn)氨基轉移酶升高2例，可能與使用比阿培南有關,未予以停藥，加用保肝藥后逐漸恢復正常。兩組患者各出現(xiàn)輕度腹瀉1例，給予雙歧四聯(lián)活菌片等對癥處理后好轉。

3 討論

比阿培南為碳青霉烯類抗菌藥物，是廣譜β-內酰胺類抗菌藥物，其殺菌作用呈時間依賴性，低劑量單獨給藥時有較好的療效，且很少分解[3]。時間依賴性抗菌藥物的抗菌作用與在給藥間隔內血藥濃度超過最低抑菌濃度(minimal inhibitory time, MIC)的時間(fT>MIC)有關[4-7]；臨床常用的給藥方式主要包括傳統(tǒng)輸注法和延時輸注法[8-10]。相關研究結果顯示，比阿培南在氯化鈉注射液等溶劑中穩(wěn)定性良好，可實現(xiàn)延長滴注時間給藥[11-12]。

本研究結果顯示，兩組患者的臨床治愈率、細菌清除率及28 d存活率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者均以中老年患者為主，多數(shù)在轉入ICU前已經(jīng)出現(xiàn)感染并接受過抗菌藥物治療，需要呼吸機支持治療的患者>60%，疾病的程度均較嚴重，可能是以上3個指標均無顯著性差異的原因之一。治療后，觀察組患者CPIS評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明延長滴注時間有助于更快地改善肺部感染程度，延長滴注時間對于改善患者疾病嚴重程度有潛在的優(yōu)勢。碳青霉烯類抗菌藥物的不良反應主要有胃腸道反應(惡心、嘔吐和菌群失調)、皮疹及中樞神經(jīng)毒性反應[13]。本研究中共出現(xiàn)5例不良反應，其中氨基轉移酶升高3例，腹瀉2例。腹瀉可能與抗菌藥物打破了胃腸道菌群平衡，誘發(fā)胃腸道黏膜炎性病變有關[14-15]。以上不良反應均在對癥處理后好轉。

綜上所述，靜脈滴注比阿培南2 h的延長滴注方法可提高重癥肺炎患者的臨床療效，促進器官功能的好轉，為重癥肺炎患者抗菌藥物治療提供了有效的選擇途徑。但由于本研究為單中心試驗，病例資料存在局限性且病例數(shù)較少，其結果仍需更大樣本、多中心和前瞻性的對照研究進一步驗證。