復(fù)方磺胺甲唑片在人類免疫缺陷病毒感染者中的不良反應(yīng)分析Δ

曹明雪，朱麗麗，蔡華丹

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044； 2.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039)

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱2017—2018年解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心診斷為獲得性免疫缺陷綜合征且服用復(fù)方磺胺甲唑片患者的住院病歷資料，篩選患者115例；排除數(shù)據(jù)不完整者，共納入患者99例，其中發(fā)生不良反應(yīng)者26例，未發(fā)生患者者73例；年齡19～77歲，平均(39.86±12.6)歲。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，通過查閱患者既往住院病歷資料，電話隨訪詢問患者用藥情況以獲取患者臨床資料及不良反應(yīng)情況，并記錄在Excel軟件中。(1)患者基本情況包括姓名、年齡、性別、ID號、過敏史、基礎(chǔ)疾病及診斷疾病。(2)用藥情況包括復(fù)方磺胺甲唑片的用藥原因、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻率及聯(lián)合用藥。(3)相關(guān)檢查指標(biāo)包括給藥前及發(fā)生藥品不良反應(yīng)時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血鉀水平、肝功能、腎功能、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)。(4)對患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)類型、嚴(yán)重程度、累及器官和(或)系統(tǒng)、處置措施及轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行記錄、統(tǒng)計(jì)分析。藥品不良反應(yīng)的定義符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局和衛(wèi)生部聯(lián)合頒發(fā)的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中的相關(guān)內(nèi)容。HIV感染、艾滋病及肺孢子菌肺炎等艾滋病相關(guān)機(jī)會感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合我國《艾滋病診療指南》[8]和美國《成人和青少年感染HIV患者機(jī)會性感染防治指南》[9]中的相關(guān)內(nèi)容。不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.03版，主要依據(jù)：使用復(fù)方磺胺甲唑片前無不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，使用后出現(xiàn)不良反應(yīng)，在停用復(fù)方磺胺甲唑片、對癥治療后，臨床癥狀緩解或消失；在停用其他藥物、對癥治療后，不良反應(yīng)無緩解；排除感染加重、自身免疫性疾病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以病例數(shù)(百分比)進(jìn)行描述，采用卡方檢驗(yàn)，使用確切概率算法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 使用復(fù)方磺胺甲唑片發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布

表1 使用復(fù)方磺胺甲唑片發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表1 使用復(fù)方磺胺甲唑片發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

年齡/歲性別/例男性女性合計(jì)/例構(gòu)成比/%>20～3090934.6>30～40911038.5>40～5040415.4>50～601013.8>602027.7合計(jì)25126100.0

2.2 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

表2 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表2 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

發(fā)生時(shí)間(用藥后)/d病例數(shù)構(gòu)成比/%1～51038.5>5～10934.6>10～15415.4>15～2027.7>20～2513.8合計(jì)26100.0

2.3 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及處理措施、轉(zhuǎn)歸

2.4 相關(guān)指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性

2.4.1 年齡與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性：99例患者中，26例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.3%；其中，男性患者97例，女性患者2例；年齡19～77歲，平均(39.86±12.6)歲；不同年齡與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表3 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及處理措施、轉(zhuǎn)歸Tab 3 Adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets involved organs and(or) systems, clinical manifestations and treatment measures, outcomes

表3 復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及處理措施、轉(zhuǎn)歸Tab 3 Adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets involved organs and(or) systems, clinical manifestations and treatment measures, outcomes

累及器官和(或)系統(tǒng)病例數(shù)占總病例數(shù)的比例/%臨床表現(xiàn)處理措施轉(zhuǎn)歸皮膚及其附件623.1皮疹(5例,其中1例伴瘙癢)停藥、抗過敏治療好轉(zhuǎn)斑疹(1例)停藥、抗過敏及局部擦除好轉(zhuǎn)血液系統(tǒng)1973.1白細(xì)胞減少癥(14例)5例停藥、升白細(xì)胞治療好轉(zhuǎn)3例減量、予以粒細(xì)胞集落刺激因子好轉(zhuǎn)2例停藥,2例升白細(xì)胞治療,1例減量,1例不處理好轉(zhuǎn)血小板減少癥(4例)停藥好轉(zhuǎn)血紅蛋白水平降低(2例)1例未處置不明,死亡1例減量、對癥處理好轉(zhuǎn)嗜酸性粒細(xì)胞升高(1例)未處理好轉(zhuǎn)粒細(xì)胞缺乏癥(2)停藥、對癥處理好轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)13.8神志不清、譫妄(1例)停藥不明,死亡全身性311.5高熱(1)停藥好轉(zhuǎn)發(fā)熱(2)停藥好轉(zhuǎn)肝臟13.8轉(zhuǎn)氨酶升高(1例)停藥好轉(zhuǎn)水、電解質(zhì)13.8高鉀血癥(1例)停藥、對癥治療痊愈胃腸道13.8惡心(1例)停藥、對癥治療好轉(zhuǎn)

注：單個(gè)病例發(fā)生的不良反應(yīng)有多個(gè)表現(xiàn)，可能涉及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)

Note：adverse drug reactions in a single case have multiple manifestations and may involve multiple organs and/or systems

表4 年齡與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 4 Correlation analysis between age and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表4 年齡與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 4 Correlation analysis between age and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

年齡/歲不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P10～<200110.050.4120～<308101830～<4010273740～<505172250～<6011011≥602810合計(jì)267399

2.4.2 用藥情況與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性：入選患者中，達(dá)到卡氏肺孢子菌肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照治療劑量1次甲氧芐啶3.75～5 mg/kg、磺胺甲唑18.75～25 mg/kg給藥；未達(dá)到卡氏肺孢子菌肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，體質(zhì)量>60 kg者預(yù)防性口服復(fù)方磺胺甲唑片960 mg/d，體質(zhì)量<60 kg者預(yù)防性口服復(fù)方磺胺甲唑片480 mg/d。不同給藥頻率、給藥時(shí)間與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)；不同給藥劑量與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的發(fā)生有相關(guān)性(P<0.05)，見表5—7。

表5 給藥劑量與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 5 Correlation analysis between the dosage of administration and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表5 給藥劑量與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 5 Correlation analysis between the dosage of administration and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

給藥劑量/g不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P0.485332810.1790.0060.96826341.44131427合計(jì)267399

表6 給藥頻率與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 6 Correlation analysis between the administration frequency and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表6 給藥頻率與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 6 Correlation analysis between the administration frequency and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

給藥頻率不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P每6 h給藥1次615213.480.18每8 h給藥1次79161日1次134962合計(jì)267399

表7 用藥療程與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 7 Correlation analysis between the course of treatment and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表7 用藥療程與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 7 Correlation analysis between the course of treatment and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

給藥療程/d不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P1～<5817255.280.265～<109162510～<153121515～<2051520≥2011314合計(jì)267399

2.4.3 檢驗(yàn)指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性：入院當(dāng)日采集患者外周靜脈血，在24 h內(nèi)檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血鉀水平、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能及腎功能。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心白細(xì)胞計(jì)數(shù)的參考值為(3.97～9.15)×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的參考值為(0.02～0.50)×109/L，血紅蛋白水平的參考值為131～172 g/L，血鉀水平的參考值為3.5～5.2 mmol/L，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)參考值為410～1 590個(gè)/μl，CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的參考值為190～1 140個(gè)/μl，肌酐水平的參考值為62～115 μmol/L，總膽紅素水平的參考值為3.42～20.05 μmol/L。結(jié)果顯示，除CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)外，其他指標(biāo)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)，見表8—15。

表8 白細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 8 Correlation analysis between the white blood cell count and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表8 白細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 8 Correlation analysis between the white blood cell count and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

白細(xì)胞計(jì)數(shù)不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低1028380.960.62正常93342升高61218合計(jì)257398?

注：*1例患者未獲取到白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：white blood cell count data were not obtained in one patient

表9 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 9 Correlation analysis between the eosinophils and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表9 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 9 Correlation analysis between the eosinophils and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低818260.430.81正常175168升高145合計(jì)267399

表10 血紅蛋白水平與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 10 Correlation analysis between the hemoglobin and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表10 血紅蛋白水平與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 10 Correlation analysis between the hemoglobin and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

血紅蛋白水平不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低1954730.0080.93正常71926合計(jì)267399

表11 血鉀水平與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 11 Correlation analysis between the serum potassium and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表11 血鉀水平與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 11 Correlation analysis between the serum potassium and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

血鉀水平不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低37101.240.59正常226587升高112合計(jì)267399

3 討論

表12 CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 12 Correlation analysis between the CD4+ T cell level and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表12 CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 12 Correlation analysis between the CD4+ T cell level and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低2560955.1330.016正常0133合計(jì)257398

注：*1例患者未獲取到CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：CD4+T cell count data were not obtained in one patient

表13 CD8+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 13 Correlation analysis between the CD8+ T cell level and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表13 CD8+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 13 Correlation analysis between the CD8+ T cell level and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

CD8+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P降低611170.990.61正常175673升高268合計(jì)257398

注：*1例患者未獲取到CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：CD8+T cell count data were not obtained in one patient

表14 肝功能與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 14 Correlation analysis between the liver function and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表14 肝功能與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 14 Correlation analysis between the liver function and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

肝功能不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P損傷1338510.030.86正常133548合計(jì)267399

表15 腎功能與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 15 Correlation analysis between the renal function and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

表15 腎功能與復(fù)方磺胺甲唑片致不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab 15 Correlation analysis between the renal function and adverse drug reactions induced by compound sulfamethoxazole tablets

腎功能不良反應(yīng)/例發(fā)生未發(fā)生合計(jì)χ2P損傷518230.320.57正常215576合計(jì)267399

3.1 復(fù)方磺胺甲唑片在HIV感染者中發(fā)生不良反應(yīng)情況分析

3.2 復(fù)方磺胺甲唑片在HIV感染者中發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)因素分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，肝功能、腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血鉀水平、血紅蛋白水平及CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)不是復(fù)方磺胺甲唑片在HIV感染者中發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)因素；CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與復(fù)方磺胺甲唑片在HIV感染者中誘發(fā)不良反應(yīng)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[15]。另外，給藥頻率、用藥療程與不良反應(yīng)發(fā)生無關(guān)，而給藥劑量與不良反應(yīng)發(fā)生有相關(guān)性，隨著用藥劑量的增加，更容易發(fā)生不良反應(yīng)，與相關(guān)文獻(xiàn)和藥品說明書相符，提示大部分復(fù)方磺胺甲唑片的不良反應(yīng)具有劑量相關(guān)性。

但是，本研究納入的樣本量相對較少，特別是高齡患者和女性人群樣本量少，同時(shí)有些輕微不良反應(yīng)比較難以觀察(如胃部刺激、少量皮疹及輕微血液系統(tǒng)不良反應(yīng))。上述研究結(jié)果仍有待擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步證實(shí)。另外，HIV感染者應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑片后發(fā)生不良反應(yīng)的情況較多，需要進(jìn)一步闡明不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制，通過有效的預(yù)防和合理用藥，減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。