揭秘大氣污染暴露對人體健康的影響
——記北京大學環(huán)境科學與工程學院研究員宮繼成

□ 汲曉奇

世界衛(wèi)生組織一項最新的報告顯示，大氣污染每年造成約550萬人口早亡，在所有死亡風險因素中列第四位。近年來，我國霧霾頻現(xiàn)，大氣污染問題日趨嚴峻，正嚴重威脅著人民群眾的身體健康。我國政府各級部門對這一問題高度重視，黨的十九大報告提出，要打好三個攻堅戰(zhàn)，污染防治就是其中一項。

如何才能更好地應對大氣污染所帶來的一系列問題？如何才能在污染問題還沒有完全得到解決時更好地保護人民群眾的身體健康？

帶著這些問題，記者專訪了從事環(huán)境流行病學研究的專家——北京大學環(huán)境科學與工程學院研究員宮繼成，聽他講述大氣污染暴露對人體健康的效應，以及他和他的團隊將如何通過研究工作保護人體健康。

勤學篤實 深耕環(huán)境健康研究

如果用幾個關鍵詞來概括宮繼成所從事的專業(yè)，那么“環(huán)境科學”“環(huán)境健康”“暴露評價”“大氣污染”“生物標記”等都必須名列其中。采訪中，宮繼成談到的話題幾乎句句離不開這些關鍵術語。

近年來，針對大氣污染物的人體健康效應，宮繼成以實際人群研究為基礎，開展了不同類型的流行病學調查：通過測量生物標志物，在分子水平上建立大氣污染暴露與人體健康效應的關聯(lián)；利用該研究方法，一方面驗證了大氣污染物對人體心肺系統(tǒng)健康的影響，以及不同易感性人群對大氣污染暴露響應的差異性；另一方面初步探索了大氣污染物造成心肺系統(tǒng)健康效應的生物學機制。

而這一切研究的緣起，還要從他邁入大學校門的那一刻說起。

1999年，19歲的宮繼成考入北京大學環(huán)境科學專業(yè)，從此在這一領域深耕近20年。一顆勵志扎根科研工作的種子，在他大學二年級那個暑期就早早埋下?！拔抑饕歉晃粠熜肿龀志眯杂袡C污染物的采樣、分析工作。當時就覺得，這些工作很有意思?！睂m繼成說，從那時開始，他對環(huán)境健康這個細分專業(yè)領域就充滿了興趣。

2003年，學業(yè)篤實的宮繼成被保送本校研究生，繼續(xù)在北京大學做他所熱愛的研究。研究方向一確定，他就率先做了小組的首次人群實驗?！拔覀儺敃r選擇的人群是北大附小的兒童，通過測量他們的肺功能和呼出氣里的一氧化氮，研究空氣里的超細顆粒物和呼吸系統(tǒng)炎癥之間的關聯(lián)。這也是我導師做環(huán)境健康研究的開端?！睂m繼成介紹。

巧合的是，在完成這項研究的期間，宮繼成認識了他后來的博士生導師，一名來自美國新澤西州立大學，在該領域頗有影響力的教授。研究生畢業(yè)后，他申請去美國讀博士，主攻暴露評價。

“暴露評價，就是研究在某個環(huán)境下人們呼吸進體內的污染物有多少、通過飲食進入人體內的污染物有多少?？傊?，就是通過各種外暴露或者內暴露的方法，來定量地評價外部環(huán)境對人的暴露影響有多少。”宮繼成解釋道。

赴美10年，宮繼成取得了一系列科研成果。尤其是在污染物“暴露評價”方面，奠定了其在這個研究領域的地位。2015年，已經(jīng)在美國安家立業(yè)的宮繼成，決定回國發(fā)展，繼續(xù)該領域的研究。

宮繼成告訴記者，回國的決定做得并不突然，恰好自己的研究成果對國內的大氣污染防控工作有幫助，而他也希望自己的研究方向，能為祖國效一份力?！爱敃r我太太在美國也有一份很好的工作，為了支持我，她辭了工作回國，從來沒有二話?，F(xiàn)在，她找了新工作，帶兩個孩子，讓我沒有后顧之憂?！闭f起另一半的支持，宮繼成眼里滿是柔情。

回國這3年，宮繼成按照提前給自己做的規(guī)劃，一步一個腳印地開展工作。他基于在博士和博士后學習工作期間積累的生物標記物的開發(fā)和應用專業(yè)，以城市大氣污染物的暴露評價和對人群健康效應的生理病理機制為主要研究內容，進行系統(tǒng)的環(huán)境分子流行病學研究。同時，他也用3年時間，發(fā)展了一個具有創(chuàng)新實力的科研梯隊。

可以說，宮繼成的每一次規(guī)劃背后，藏著的都是一顆勵志扎根科研工作的壯志雄心。

通過流行病學調查 揭示大氣污染對心肺健康的影響

“評價污染物的人體暴露及健康效應，是制定有效控制措施的理論基礎，而明確污染物暴露產生健康效應的生物學機制，可以使我們更加客觀、準確地評價污染物的健康效應、篩選易感性人群、以及相關疾病的早期診斷?！睂m繼成開門見山，道出了其研究的關鍵所在。

以大氣顆粒物為例，眾所周知，交通排放是大氣顆粒物一個很重要的來源。醫(yī)學上早已證明，大氣顆粒物的長期和短期暴露，都會對患有心肺系統(tǒng)疾病的人群造成心肺功能的損傷，但其中的生物學機制卻仍不清楚。

為此，宮繼成與合作者們在倫敦開展了一項隨機交叉暴露干預實驗，研究交通污染暴露對患有慢阻肺、缺血性心臟病和健康人群在正常行走時的健康效應。

研究通過一個巧妙的隨機交叉設計，讓不同人群在不同污染條件下正常行走，評價交通污染對患有慢性心、肺系統(tǒng)疾病人群的急性健康效應。研究人員對行走期間的大氣污染物，包括黑碳、細顆粒物（PM2.5）、可吸入顆粒物（PM10）、超細顆粒物、二氧化氮（NO2）以及環(huán)境噪聲進行了觀測。在實驗之前、期間和之后的3個時段對受試者心肺系統(tǒng)的健康指標進行了多次、綜合的觀測。

研究發(fā)現(xiàn)，行走于低污染地區(qū)會顯著改善受試者心肺系統(tǒng)的健康狀況，包括肺功能增加和動脈硬化水平降低等；而行走于高污染地區(qū)將顯著減弱行走帶來的改善。同時，研究發(fā)現(xiàn)心肺健康指標中的肺功能、小呼吸道阻力和動脈硬化水平與不同的污染物，包括黑碳、NO2、超細顆粒物、細顆粒物等均呈現(xiàn)顯著的相關性。

這項研究對患有慢性心肺系統(tǒng)疾病的人群如何在運動中保護心肺系統(tǒng)提供了建設性的意見。研究結果也于2017年12月以研究長文的形式發(fā)表在權威醫(yī)學期刊《柳葉刀》上。

基于這項研究，宮繼成對于患有慢性心肺系統(tǒng)疾病的人群有幾點建議?！笆紫纫噙\動。但是運動的時候要選擇好時間、地點?！彼f，“不能在有重污染的時候去外面運動，不能在路邊運動。尤其是對于生活在城市里的人，在馬路邊行走和在公園里行走，得到的效果是完全不同的。此外，對于患有心臟病的人群，堅持吃藥會顯著降低空氣污染帶來的影響。”

2008年北京奧運會期間，政府為改善空氣質量采取大范圍、大尺度的控制措施，利用這一獨特的實驗條件，宮繼成作為主研人員參加了有關大氣污染急劇變化對健康人群心肺系統(tǒng)的健康效應研究，并且成功觀測到空氣污染的顯著改善對健康人群患心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的正面影響。

“研究發(fā)現(xiàn)，相比于奧運會前，奧運會期間表征人體心血管疾病患病風險的生物標志物的濃度水平有顯著的降低。”宮繼成介紹。

這一研究結果從生物學機制的角度，支持了大氣污染的暴露在全球范圍內是人群患心血管疾病的一個風險因素。而宮繼成基于這一研究成果合作的文章，剛一發(fā)表在醫(yī)學期刊The Journal of the American Medical Association上，就立刻被ABC news（美國）、BBC news（英國）和CBC news（加拿大）等40余家媒體在全球范圍內報道和轉載，引發(fā)業(yè)內廣泛關注。

應用生物標志物 研究大氣污染暴露的健康效應和機制

擅長應用生物標志物（biomarker）來研究大氣污染暴露的健康效應和機制，這也是宮繼成從國外帶過來的先進經(jīng)驗。

在美國讀博士的時候，宮繼成主要研究暴露評價，其中就要用到生物標志物?！爱斘廴疚镞M入人體之后，就會產生效應，比如咳嗽等。也就是說體內的信號分子的濃度發(fā)生了變化，有可能是外界暴露造成的，而我們尋找的就是身體里的哪些信號分子能夠表征暴露水平的變化，這就是生物標志物?！睂m繼成解釋道。

生物標志物在循證醫(yī)學研究中具有非常重要的作用，在準確評估大氣污染暴露導致的健康效應、評價不同人群的易感性以及揭示健康效應的生物學機制等方面都有廣泛應用。宮繼成在他的許多環(huán)境流行病學研究中就利用了生物標志物，包括暴露生物標志物和效應生物標志物，來表征污染物暴露以及對心肺系統(tǒng)的健康影響等。他還通過生物標志物的代謝通路等信息，進一步探索環(huán)境污染暴露影響健康的生物學機制。

近幾年，超細顆粒物由于其異于大顆粒物的物化屬性和在醫(yī)療衛(wèi)生領域的廣闊應用前景，引起了研究人員和產品開發(fā)者對其生物毒性的廣泛關注。但是，現(xiàn)階段的毒理學和流行病學研究對超細顆粒物與大顆粒物之間在生物毒性上的差異缺乏一致性的結論。

“相對于大顆粒物而言，超細顆粒物有更大的時間和空間上的差異性，這就增加了準確測量超細顆粒物暴露水平的難度?！睂m繼成告訴記者，他通過對北京奧運會期間兩個觀測點的大氣中超細顆粒物的觀測數(shù)據(jù)進行分析和比較，得到了關于超細顆粒物暴露評價的更加詳實和可靠的結論，并通過對顆粒物與多種生物標志物的相關性分析，從分子流行病學的角度，發(fā)現(xiàn)超細顆粒物和細顆粒物對人體心肺系統(tǒng)健康影響的潛在生物學機制具有顯著差異。上述研究結果已經(jīng)發(fā)表在環(huán)境領域頂尖期刊Environmental Science & Technology上，引發(fā)業(yè)內廣泛關注。

再比如，最新研究發(fā)現(xiàn)了柴油機尾氣比汽油燃燒排放的顆粒物具有更高的生物毒性，包括致畸致癌性。但由于研究手段和實驗數(shù)據(jù)的缺乏，有關柴油機尾氣對人體健康的影響機制，目前學界仍沒有清晰的結論。宮繼成通過測量受試人群尿液中的兩種氨基多環(huán)芳烴濃度，并將之與受試者在柴油機尾氣中的暴露濃度進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，受試者尿液中的一氨基芘與空氣中對應的一硝基芘有顯著的相關性，可以用于表征人體對于一硝基芘的暴露水平，而一硝基芘和一氨基芘都已經(jīng)被毒理研究證明具有很強的致癌性。這一重要發(fā)現(xiàn)也已經(jīng)發(fā)表在環(huán)境領域期刊Environment International上。

創(chuàng)新統(tǒng)計分析方法 分析環(huán)境污染健康效應

宮繼成研究工作的另一項顯著成果，是對環(huán)境污染健康效應的統(tǒng)計分析方法的創(chuàng)新。

做環(huán)境健康研究，一個主要的特點就是要研究人群。研究人群，可變的因素太多，建立理想的實驗條件已經(jīng)十分困難，更別提對研究結果的分析了。這也讓宮繼成困擾了很久?！耙贿吺黔h(huán)境，是一個復雜體系；一邊是人，又是一個復雜體系。要找到這兩個復雜體系之間的環(huán)境暴露因素和健康項的因果關系，這是非常難的。這時，統(tǒng)計方法就起到了非常重要的作用。”

只有從紛繁復雜的環(huán)境暴露因素中提取出真正的效應因素，才能算得上合理有效的統(tǒng)計方法，其對環(huán)境流行病學的研究至關重要?！暗珎鹘y(tǒng)的研究方法主要采用單污染物或者雙污染物線性模型，而污染物之間強的相關性及交互作用，使研究人員很難區(qū)分不同污染物的健康效應?！睂m繼成解釋——這也是為什么傳統(tǒng)的研究方法顯然已經(jīng)無法滿足現(xiàn)在的研究需求。

為此，經(jīng)過反復對比、實驗，宮繼成建立了一個雙層線性混合模型（Twostage linear mixed effects models) ，以嘗試解決該難題。

據(jù)悉，模型的第一級模擬單個健康指標和污染物的相關性，得到相關系數(shù)；然后將得到的相關系數(shù)作為第二級模型的因變量，所有污染物作為自變量包含在第二級的線性模型中，通過模擬污染物之間的協(xié)方差，將污染物的協(xié)相關性考慮在建立的模型中。

這一創(chuàng)新的模型方法被發(fā)表在2014年的PLoS One上。業(yè)內人士評價：“由于該模型同時考慮了所有污染物之間的相關性，在理論上解決了單污染物和雙污染物模型無法區(qū)分相關污染物之間的健康效應問題，使得通過該模型得到的污染物與健康指標之間的相關性具有更高的準確性和客觀性?！?/p>

回國后，宮繼成不斷完善這一模型統(tǒng)計方法，還開了一門生物統(tǒng)計方法課，培養(yǎng)學生的統(tǒng)計和模型創(chuàng)新能力?！爸饕窍到y(tǒng)地介紹怎么做統(tǒng)計分析，尤其是對人群研究。對不同的人群，要用什么樣的方法，怎么設計實驗，怎么建立模型。學生在以后的研究工作中是離不開這些的。”宮繼成微笑著解釋。

未來已來 探索大氣污染健康效應的生物學機制

這些年，通過流行病學研究，宮繼成和他的同行們已經(jīng)揭示大氣細顆粒物暴露會造成人體心肺系統(tǒng)的健康損傷。但大氣細顆粒物暴露誘發(fā)人體心肺系統(tǒng)疾病的生物學機制，仍未完全被揭示。

“健康效應的生物學機制涉及大量相關的生物標志物，通過少量生物標志物與暴露因素的相關性來判斷二者之間的因果關系，缺乏可靠性和客觀性?！睂m繼成告訴記者，“因此，我們需要一種更加全面、客觀的方法對這些可能的生物學途徑進行驗證，更加詳細地了解一條途徑的變化涉及的關鍵生物標志物，以及暴露因素通過哪種生物學機制對該生物標志物產生影響，使其發(fā)生特定的變化，進而造成相關的健康終點發(fā)生變化?！?/p>

在宮繼成看來，將環(huán)境流行病學與代謝組學相結合，將有助于進一步發(fā)現(xiàn)和驗證大氣顆粒物暴露造成健康損傷的生物學機制。而依托精細設計的環(huán)境流行病學研究，從分子水平的變化研究大氣細顆粒物暴露對心肺系統(tǒng)的健康效應，已成為現(xiàn)階段研究細顆粒物影響機制的一個重要手段。

有鑒于此，宮繼成接下來計劃在靶向生物標志物分析的基礎上，結合非靶向的代謝組學分析，通過暴露干預實驗和定組研究相結合的環(huán)境流行病學設計，探索大氣細顆粒物造成人體心肺系統(tǒng)健康損傷的潛在生物學機制。

“此項研究的重點和難點是如何從復雜的代謝產物中準確鑒別出大氣細顆粒物暴露的特征生物標志物?！睂m繼成說，生物體代謝產物的組學分析會產生大量的具有高維度、小樣本、高噪聲等復雜特征的數(shù)據(jù)，容易產生大量的假陽性結果。如何從復雜的代謝組學數(shù)據(jù)和假陽性結果中提取出有價值的信息，篩選出潛在的大氣細顆粒物影響人體健康的生物學通路將是該研究擬解決的關鍵科學問題。

對于如何突破難點，宮繼成有他的規(guī)劃：“我們打算首先通過暴露干預實驗，創(chuàng)造PM2.5暴露存在顯著性差異的暴露條件，為突出大氣細顆粒物暴露所能造成的健康效應，為特征生物標志物和受影響的生物學機制的鑒別提供必要條件；再利用定組研究，分析同一個研究對象不同的暴露條件下特征生物標志物的變化，建立不同細顆粒物組分與效應間的暴露—效應關系，來進一步驗證別出的特征生物標志物和潛在的生物學機制?！?/p>

據(jù)了解，這項研究將暴露干預實驗和人群定組研究相結合，對大氣細顆粒物暴露與健康效應的關系，從組間差異和時間變化兩個角度進行分析，兩個研究的結果可以互相印證。

“這一研究既可以達到傳統(tǒng)環(huán)境流行病學關于暴露和效應相關性研究的目的；同時，也可以通過對生物標志物系統(tǒng)性的檢測，發(fā)現(xiàn)可能的生物標志物和代謝途徑，探索大氣細顆粒物健康效應的潛在生物學機制?！睂m繼成對此信心滿滿。

科研路上的美妙人生

“走上科研這條道路也不是一路順利，能堅持到現(xiàn)在并不容易。我對科研比較感興趣，覺得這個工作很有意思，也很有意義。還記得，讀書那會兒，我們要測量一種生物標志物，但是無論用什么辦法都測不到峰值，于是改各種實驗條件、實驗方法，但是依然看不到峰值的出現(xiàn)。那時，真是白天也想，晚上也想，連做夢時都在想。突然有一天，不知道哪來的靈感，覺得有一個辦法可行。當時已經(jīng)是晚上10點多了，我趕緊跑到實驗室修改實驗條件。哎！結果就出來了！”宮繼成講起當時的場景繪聲繪色，仿佛剛剛才發(fā)生似的。而這樣的小故事，在采訪中還有很多。

正是在這樣的熱愛和堅守中，10多年來，宮繼成的科研成果頗豐。截至目前，他已發(fā)表SCI論文30余篇，其中包括醫(yī)學領域頂級期刊《柳葉刀》（Lancet，2018年影響因子53.2），《美國醫(yī)學會會刊》（JAMA，影響因子47.7）和JAMA子刊JAMA-Internal Medicine，以及Environmental Science &Technology，和Environment International等環(huán)境領域優(yōu)秀期刊。所有文章累計引用超過1100次（Google Scholar數(shù)據(jù)），H-index=13。

“當科研做出成果的那一瞬間，整個人都會感覺很美妙，很驚喜。這也是科研真正吸引我的地方?！睂m繼成欣慰地表示，正是這種美妙，激勵著他在科研道路上不斷前行。