抗生素緣何對“殺不死也滅不掉”的耐藥菌“束手無策”？

車翀

據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》等多家媒體報(bào)道，一種名為耳念珠菌的多重耐藥性真菌日前在美國多地爆發(fā)。據(jù)悉，紐約市西奈山醫(yī)院去年5月為一名老年男子做腹部手術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)他感染了一種“神秘而致命”的真菌，醫(yī)院迅速將其隔離，但該男子最終在住院90天后死亡，可這種致命的真菌卻頑強(qiáng)地存活了下來。更為棘手的是，病房很多地方都遭到了入侵，院長Scott Lorin表示，為此院方對墻壁、病床、門、水槽、電話等都進(jìn)行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。

這則新聞日前經(jīng)多家媒體的傳播與轉(zhuǎn)發(fā)，引起了不小的轟動，大家不禁擔(dān)憂：超級細(xì)菌不時(shí)出現(xiàn)，超級真菌也要來了嗎？其實(shí)，無論是超級細(xì)菌還是超級真菌，超級二字意指的便是抗生素耐藥。人類對抗病原菌的主要手段就是使用抗生素，如果病原菌對抗生素耐藥，我們是不是束手無策了呢？這些耐藥菌種為何頻繁現(xiàn)身，我們又該如何應(yīng)對？筆者有幸采訪到了南京鼓樓醫(yī)院副院長、感染科主任吳超教授，與大家聊聊抗生素耐藥的前世今生。

?抗生素耐藥的前世

抗生素耐藥其實(shí)并不是一個(gè)很“新”的問題，相反，這個(gè)問題其實(shí)相當(dāng)古老，甚至有可能比人類的歷史更久遠(yuǎn)?？股刈钤鐏碓从谝恍┠軌蛞种萍?xì)菌生長的微生物（主要是霉菌）的分泌物。這些霉菌能夠分泌抗生素卻不會被分泌出的抗生素殺死，也就具有對抗生素的抗性。這就是最早的天然抗生素抗性，也叫作內(nèi)在抗性（intrinsic resistance）。曾有科學(xué)家在北極凍土中提取到3萬年前的古DNA，從中發(fā)現(xiàn)了較高多樣性的抗生素抗性基因，這說明抗生素耐藥早在上古時(shí)期便已存在。但在自然環(huán)境中，存在內(nèi)在抗性的菌種很少，數(shù)萬年間也并未大規(guī)模出現(xiàn)新的耐藥菌種，那為何抗生素耐藥會在如今愈演愈烈，在短短數(shù)十年間就成為了一個(gè)危害公共衛(wèi)生安全的重大問題呢？這還要從人類發(fā)現(xiàn)和使用抗生素的歷史說起。

?抗生素耐藥的今生

最早發(fā)現(xiàn)青霉素的是著名化學(xué)家、生理學(xué)家弗萊明，1928年夏天，他意外地發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的金色葡萄球菌被落入培養(yǎng)皿的青霉菌的分泌物溶解殺死了。進(jìn)一步研究后，他便從青霉菌的分泌物中提取出了一種抑菌物質(zhì)，盡管純度不夠高，但這仍然是人類與病菌數(shù)萬年的對抗歷史中第一次占據(jù)上風(fēng)的序幕——青霉素被發(fā)現(xiàn)了。20世紀(jì)40年代初，美國的藥廠開始生產(chǎn)青霉素并已經(jīng)可以大批量生產(chǎn)，這在第二次世界大戰(zhàn)中挽救了無數(shù)士兵的生命。我們在戰(zhàn)爭劇中常聽到的價(jià)比黃金的藥物——盤尼西林，便是青霉素當(dāng)時(shí)在中國的名字。

剛剛開始應(yīng)用，青霉素療效甚佳，能夠非常有效地對抗創(chuàng)口的感染化膿（主要是金葡菌感染），但是隨著大規(guī)模使用，到了20世紀(jì)50年代，問題就出現(xiàn)了：部分金黃色葡萄球菌耐藥了。這些金葡菌會產(chǎn)生青霉素酶，在遇到青霉素的時(shí)候?qū)⑵浞纸?，它們不再那么懼怕青霉素了！科學(xué)家們便開始嘗試更新抗生素以對抗耐藥的金葡菌，于是發(fā)明了半合成青霉素，包括氨芐西林、青霉素V、氯唑西林等，大家熟悉的阿莫西林也是其中的一種。后來，科學(xué)家又發(fā)明了頭孢菌素類抗生素。

1967年，英國的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)菌——耐甲氧西林金色葡萄球菌（MRSA），這種菌不僅對半合成青霉素耐藥，而且對頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素以及部分碳青霉烯類抗生素耐藥，時(shí)至今日這種菌都是院內(nèi)耐藥菌感染的重要“兇手”，也可算是最早的“超級細(xì)菌”了。

與此同時(shí)，桿菌也出現(xiàn)了新的問題：革蘭氏陰性桿菌開始出現(xiàn)耐藥，由這些桿菌所致的腹腔、腸道感染和部分肺炎開始難以控制。這再一次激發(fā)了抗生素的研發(fā)：三代頭孢菌素類、氨基糖苷類等抗生素出現(xiàn)了。這些抗生素持續(xù)使用至今，但是較為嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥情況仍時(shí)有出現(xiàn)。

碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南等）自1979年研制成功以來，是抗感染用藥中抗菌譜最廣、抗菌作用較強(qiáng)的一類抗生素，俗稱"抗生素的最后一道防線"，醫(yī)生只有在其他抗菌藥均使用無效后才會啟用。但是，臨床分離到的碳青霉烯類抗生素耐藥菌越來越多。

從第一代頭孢菌素出現(xiàn)的20世紀(jì)60年代算起，時(shí)至今日才近50年，目前最好的碳青霉烯類抗生素如泰能等，也才臨床使用約30年，然而這些藥物的耐藥情況也正在愈演愈烈。盡管大量新品種、新類型的抗生素都在研制之中，但是耐藥菌發(fā)展的速度仍讓人十分憂慮。

?誰是因誰是果？我們究竟在擔(dān)憂什么？

現(xiàn)狀是亙古存在的細(xì)菌耐藥正隨著人類抗生素的使用飛速發(fā)展，自然細(xì)菌耐藥是因，抗生素的升級是果。細(xì)菌的本能之一就是生存，為了生存，細(xì)菌必然不斷進(jìn)化，而我們不可能停止使用抗生素，所以抗生素升級與細(xì)菌耐藥的過程必然發(fā)生也必將持續(xù)。一個(gè)又一個(gè)耐藥菌的出現(xiàn)并不會使醫(yī)生們感到震驚，真正讓人擔(dān)憂的到底是什么？

“真正令人擔(dān)憂的是細(xì)菌耐藥的發(fā)展速度過快，”吳院長告訴記者?？梢哉f，抗生素的應(yīng)用必然導(dǎo)致新的耐藥菌出現(xiàn)，而大規(guī)模應(yīng)用抗生素加快了細(xì)菌的進(jìn)化速度。不合理使用抗生素，則是以前所未有的、十分危險(xiǎn)的速度加速了細(xì)菌的進(jìn)化。我們真正擔(dān)憂的便是“抗生素發(fā)明并應(yīng)用——細(xì)菌耐藥——新抗生素發(fā)明并應(yīng)用”這一良性循環(huán)過程被打破，細(xì)菌耐藥的進(jìn)化速度失控，“有一天，某一種新耐藥菌出現(xiàn)時(shí)我們手頭無藥可用了”，這就會給公共衛(wèi)生安全帶來極大的挑戰(zhàn)。

?耐藥菌致病，也是要“講條件”的

相交于外界更為熟知的“超級細(xì)菌”，前些日子引起各界高度關(guān)注的耳念珠菌屬于真菌，而真菌的耐藥情況報(bào)道得較少。但無論是面對耳念珠菌還是耐藥細(xì)菌，醫(yī)生們都會感到棘手。這些“超級”菌種也不會廣泛地流行，更多的是發(fā)生院內(nèi)感染，即醫(yī)院獲得性感染。而導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染的這些菌種，絕大部分都屬于條件致病菌，或者稱為機(jī)會性致病菌（opportunistic pathogen）。

所謂條件致病菌，通俗的理解就是這個(gè)菌種可能本就存在于人體，它和正常菌群之間、和機(jī)體免疫力之間可以保持平衡，因此并不會導(dǎo)致患病，甚至可能就是一個(gè)“過路菌”。是在某些因素的作用下，這種菌種與機(jī)體的平衡、菌群之間的平衡被打破了，這就會造成難治的感染。

人體可以說就是一個(gè)儲菌器，如果將腸道、呼吸道、生殖道等腔道中的細(xì)菌全部提取出來可能有數(shù)千克重！但這些細(xì)菌絕大多數(shù)都是益生菌或是無害菌，少數(shù)有害菌、致病菌可能存在，但是不會致病。這些細(xì)菌中，絕大部分對抗生素不耐藥，小部分對抗生素耐藥，當(dāng)我們過分使用抗生素，比如大量、長期使用廣譜、高級抗生素，不耐藥的細(xì)菌會被大量地殺死，剩下的自然是不怕抗生素的耐藥菌。這些菌種此時(shí)就成了體內(nèi)的優(yōu)勢菌，正常的菌群被殺死后，既沒有其他菌群的代謝產(chǎn)物來抑制條件致病菌的生長，死去的正常菌群也不會搶奪耐藥菌的養(yǎng)分，這就給這些耐藥菌創(chuàng)造了絕佳的生長環(huán)境，后果是難以控制的耐藥菌感染。相比于進(jìn)化過程中的“自然選擇”，這就相當(dāng)于在人體的內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行了“人工選擇”，人為地選擇出了耐藥菌，還給耐藥菌的生長提供了良好的環(huán)境。

這樣的選擇發(fā)生在真菌上，可能選擇出來的就是耐藥真菌、“超級真菌”，耳念珠菌就是如此。值得注意的是，真菌普遍存在于自然環(huán)境中，同時(shí)，也可存在于人體內(nèi)，目前比較常見的包括曲霉菌感染、毛霉菌感染。

真正發(fā)生了嚴(yán)重的耐藥細(xì)菌、耐藥真菌感染的病例，幾乎都是患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、長期住院的患者，機(jī)體免疫力情況很差，再加上長期、大量地接受抗生素治療。比如嚴(yán)重的甲流患者后期經(jīng)常出現(xiàn)曲霉感染，是因?yàn)橐恢贝髣┝繎?yīng)用抗生素以后機(jī)體里“好的細(xì)菌”都沒有了，只有曲霉菌這些耐藥菌生存了下來。這些其實(shí)就是一個(gè)詞——“菌群失調(diào)”。

?抗生素耐藥，緣何愈演愈烈？

我國抗生素耐藥的現(xiàn)狀在世界范圍內(nèi)是相對嚴(yán)重的，這主要還是與我們抗生素的不當(dāng)使用有關(guān)。我國抗生素的使用率與使用量一直處于相當(dāng)高的水平。在日常的醫(yī)療行為中，遇到發(fā)熱或可能存在病毒感染的時(shí)候，常常不去區(qū)分可能發(fā)熱的原因，醫(yī)生為了盡快控制感染、控制疾病進(jìn)展，患者為了盡快緩解癥狀、解除疾病，都不約而同地傾向于接受和使用廣譜、高級抗生素治療，這幾乎形成了相對固定的很多醫(yī)生和患者的習(xí)慣模式和思路。但病毒感染或普通感冒是根本不需要服用抗生素的。很長一段時(shí)間內(nèi)，抗生素盡管作為處方藥，但在街頭藥店中幾乎唾手可得，很多患者也會不正確地自行服用抗生素，治療無效后再去醫(yī)院，這都屬于抗生素濫用。而這個(gè)觀念亟需規(guī)范、更新。

另一方面，由于觀念和條件的限制，很多醫(yī)院的感染科建設(shè)情況并不好，抗生素使用在很長一段時(shí)間內(nèi)沒能作為一個(gè)需要注意的問題被有效、有意識地管控。盡管前些年開始，國家衛(wèi)計(jì)委（現(xiàn)為國家衛(wèi)健委）、各級醫(yī)療主管部門發(fā)布了一個(gè)又一個(gè)日益嚴(yán)格的規(guī)定、規(guī)章來規(guī)范抗生素使用，但是由于監(jiān)管、意識、利益牽扯等多種因素，執(zhí)行的情況并不理想。

其實(shí)抗生素使用應(yīng)該有一個(gè)重要的環(huán)節(jié)——微生物培養(yǎng)檢測，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查可以說是抗生素使用的指南與導(dǎo)向。很多醫(yī)院微生物檢測的相關(guān)人手嚴(yán)重不足，難以及時(shí)甚至難以有質(zhì)量地完成微生物檢測，而且通常也需要較長的等待時(shí)間（一周甚至更長），國內(nèi)很多醫(yī)院的送檢率遠(yuǎn)低于國外?！爱?dāng)然，我們允許經(jīng)驗(yàn)用藥，但是經(jīng)驗(yàn)用藥必須是有規(guī)范、科學(xué)地使用，而不是盲目大劑量應(yīng)用高級抗生素，等送檢結(jié)果出來后還是應(yīng)該按細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果針對性地調(diào)整用藥，”吳教授說道。

除了醫(yī)療領(lǐng)域，抗生素濫用同樣發(fā)生在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中。2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，中國每年生產(chǎn)抗生素原料約21萬噸，年總產(chǎn)量的46.1%（約9.7萬噸）被用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)中。豬場超量超期用藥隨處可見，多種抗生素混用、“人藥獸用”以及違規(guī)使用原料藥等錯(cuò)誤用藥也時(shí)有發(fā)生，這不但會造成藥物浪費(fèi)，還可能導(dǎo)致菌株耐藥。我國喹諾酮類抗生素（諾氟沙星、環(huán)丙沙星等）耐藥情況相當(dāng)嚴(yán)重的一個(gè)重要原因便是畜牧業(yè)大量使用喹諾酮類抗生素。

?當(dāng)出現(xiàn)“超級細(xì)菌”、超級真菌的病例，我們需要害怕嗎？

其實(shí)并不需要。在世界范圍內(nèi)，耐藥菌病例的發(fā)生都有一個(gè)趨勢：發(fā)達(dá)地區(qū)多于落后地區(qū)、城市多于鄉(xiāng)村、大型中心醫(yī)院多于地方醫(yī)院。目前大多數(shù)多重耐藥菌感染病例都發(fā)生在衛(wèi)生條件較好、管理較為嚴(yán)格的大型醫(yī)院中，這恰恰也給了醫(yī)護(hù)工作者們更加高效、規(guī)范地處理問題的機(jī)會。各大醫(yī)院都有應(yīng)對耐藥菌感染的預(yù)案、規(guī)范，如第一時(shí)間嚴(yán)格隔離、消毒。美國此次暴發(fā)病例甚至拆除了病房的空調(diào)系統(tǒng)與地板，也說明針對耐藥菌病例消毒處理的嚴(yán)格與認(rèn)真。

耐藥菌感染的發(fā)生需要特殊的環(huán)境，幾乎不可能發(fā)生大家擔(dān)心的耐藥菌大規(guī)模流行。當(dāng)然，確實(shí)存在社區(qū)獲得性的耐藥菌感染病例，國外曾出現(xiàn)過耐藥菌在小范圍內(nèi)傳播的案例，但那也與發(fā)病社區(qū)、群體具有高度相似的抗生素濫用經(jīng)歷、發(fā)病者們相似的身體狀況（基礎(chǔ)疾病、高齡等）有著重要的關(guān)聯(lián)，健康人群、合理使用抗生素的人群可以無須擔(dān)心。

?應(yīng)對細(xì)菌耐藥，我們可以做些什么？

源頭控制，最關(guān)鍵

宏觀上說，規(guī)范抗生素使用需要各方協(xié)調(diào)努力，上級主管部門牽頭各醫(yī)院的制度建設(shè)、醫(yī)生的培訓(xùn)與觀念改變等，都十分重要。而微觀上來說，應(yīng)對細(xì)菌耐藥需要我們每個(gè)人從常識、從日常做起。國家在規(guī)范醫(yī)院抗生素使用方面做了很多努力，規(guī)定也越來越嚴(yán)格，未來應(yīng)該可以建立起更加科學(xué)健康的抗生素使用模式。獸用抗生素的管控也成為國家衛(wèi)生工作的重點(diǎn)之一。

很多藥物研發(fā)、醫(yī)學(xué)研究都是在研究怎么用抗生素，而從耐藥菌防范和感染控制的角度來說，醫(yī)生和患者都需要思考如何不用、少用抗生素。只有從源頭控制住了抗生素的濫用，才能逐漸恢復(fù)抗生素使用與耐藥菌產(chǎn)生之間的平衡。

合理對待，勿恐慌

日常感冒是不需要使用抗生素的，發(fā)熱也不是使用抗生素的指征。需要使用抗生素時(shí)，一定要前往正規(guī)醫(yī)院就診，由醫(yī)生進(jìn)行治療。另外，要了解抗生素的使用可能會導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生，存在遠(yuǎn)期健康風(fēng)險(xiǎn)，因此，盡量不要主動要求醫(yī)生使用抗生素。

耐藥菌感染大多發(fā)生在醫(yī)院，院內(nèi)也相對容易出現(xiàn)耐藥菌，所以健康人群在院期間需特別注意自我保護(hù)。最值得注意的就是手部衛(wèi)生。醫(yī)護(hù)工作者們必會的七步洗手法是十分嚴(yán)格的洗手消毒方法，大家也可以適當(dāng)學(xué)習(xí)，在接觸過醫(yī)院等高危環(huán)境后一定要做好手部衛(wèi)生。如果確實(shí)因?yàn)榧膊　⑻揭曈H友、醫(yī)學(xué)采訪等原因前往醫(yī)院，應(yīng)主動避開感染病例較多的呼吸科、ICU等，尤其應(yīng)遠(yuǎn)離標(biāo)注了危險(xiǎn)、禁入、遠(yuǎn)離或是生化危害標(biāo)志的區(qū)域。

（編輯 ? ?王 ? ?幸）

?鏈接：七步洗手法

口訣：內(nèi)外夾弓大力（立）腕

第一步（內(nèi)）：洗手掌。流水濕潤雙手，涂抹洗手液（或肥皂），掌心相對，手指并攏相互揉搓。

第二步（外）：洗背側(cè)指縫。手心對手背沿指縫相互揉搓，雙手交換進(jìn)行。

第三步（夾）：洗掌側(cè)指縫。掌心相對，雙手交叉沿指縫相互揉搓。

第四步（弓）：洗指背。彎曲各手指關(guān)節(jié)，半握拳把指背放在另一手掌心旋轉(zhuǎn)揉搓，雙手交換進(jìn)行。

第五步（大）：洗拇指。一手握另一手大拇指旋轉(zhuǎn)揉搓，雙手交換進(jìn)行。

第六步（立）：洗指尖。彎曲各手指關(guān)節(jié)，把指尖合攏在另一手掌心旋轉(zhuǎn)揉搓，雙手交換進(jìn)行。

第七步（腕）： 洗手腕、手臂。揉搓手腕、手臂，雙手交換進(jìn)行。