白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的臨床療效

楊科，李峻嶺，喬英凱，趙紅艷，王生卉，曹素?zé)?/p>

1北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京10006502國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

根據(jù)最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，目前在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率及病死率均居于第1位，分別為11.6%與18.4%[1]，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌總數(shù)的15%～20%，且有2/3的患者在診治初期即出現(xiàn)廣泛的轉(zhuǎn)移[2]。SCLC具有生長(zhǎng)迅速、侵襲力強(qiáng)等特點(diǎn)，雖然發(fā)病率相對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）較低，但其預(yù)后極差，病死率較高，因而得到了人們的普遍重視。以往研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的廣泛期SCLC患者在一線化療后都會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。雖然既往國(guó)內(nèi)一些研究也對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC的后線治療做出過(guò)一些探討總結(jié)，但各種后線治療總體療效欠佳[4]。針對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC的治療方案仍沒(méi)有一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)，因此尋找一種有效的治療方案尤為重要。目前紫杉醇是NSCLC的常用一線藥物，其療效已得到普遍認(rèn)可，但其對(duì)SCLC的治療，國(guó)內(nèi)研究較少。有研究者針對(duì)初治的SCLC應(yīng)用紫杉醇化療方案，結(jié)果顯示，其總有效率明顯低于以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[5]。因此，通常在其他藥物無(wú)效的前提下才會(huì)給予紫杉醇方案。通過(guò)前期的一些研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性SCLC患者中應(yīng)用紫杉醇單藥化療或與其他藥物聯(lián)合化療已經(jīng)表現(xiàn)出了一定的療效[6-8]。本研究分析了白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)SCLC的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年3月北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院桓興病區(qū)）收治的復(fù)發(fā)性SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實(shí)為SCLC，至少接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的一線依托泊苷聯(lián)合順鉑或依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案化療；②具有可以測(cè)量的病灶；③年齡為18～76歲；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤3分；⑤生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史；②合并心血管疾病、未能控制的高血壓或嚴(yán)重的肝腎功能異常。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入25例復(fù)發(fā)性SCLC患者。25例患者中，男23例，女2例；年齡43～76歲，中位年齡60歲；≤60歲11例，＞60歲且≤65歲8例，＞65歲且≤70歲3例，＞70歲3例；ECOG評(píng)分：1分23例，2分1例，3分1例；二線治療5例，三線治療9例，四線治療8例，五線及以上治療3例。

1.2 治療方法

所有患者均接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，130 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注，21天為1個(gè)周期，觀察并記錄化療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。具體化療方案如下：①白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療13例（52%）；②白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他藥物治療12例（48%），其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑雙藥治療6例，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物靶向治療6例（聯(lián)合阿帕替尼5例，聯(lián)合貝伐珠單抗1例）。均按藥品說(shuō)明書指示用藥。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前對(duì)患者進(jìn)行計(jì)算機(jī)體層攝影（CT），化療2個(gè)周期后或患者病情進(jìn)展明顯時(shí)復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institue-common terminology criteriaforadverse events，NCI-CTC）4.0[10]評(píng)價(jià)患者化療期間的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)分為0～4級(jí)。

1.4 隨訪方法

采用門診及電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年3月。25例患者無(wú)失訪，隨訪率為100%，中位隨訪時(shí)間為5.6個(gè)月。統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS是指患者從首次用藥至PD或任何原因死亡的時(shí)間（以發(fā)生在先的事件計(jì)算）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

25例患者共完成78個(gè)周期的化療，化療周期數(shù)為1～7個(gè)。其中，5例（20%）患者只完成1個(gè)周期化療，20例（80%）患者完成2個(gè)及以上周期化療，中位化療周期數(shù)為3。25例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中，CR患者0例，PR患者6例（24%），SD患者6例（24%），PD患者13例（52%）?；熀螅颊叩腛RR為24%（6/25），DCR為48%（12/25），其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療患者的DCR為46.2%（6/13），與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他藥物治療患者的50.0%（6/12）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑雙藥治療的6例患者中，PR和SD患者共3例，PD患者3例，DCR為50%（3/6）。隨訪至2019年3月，共有12例患者存活，13例患者死亡，中位PFS為5.4個(gè)月。

2.2 不同臨床特征SCLC患者療效的比較

不同性別、年齡、治療線數(shù)、化療周期數(shù)、用藥方案及ECOG評(píng)分的SCLC患者的ORR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征SCLC患者的臨床療效（ n=25）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

25例復(fù)發(fā)性SCLC患者中，23例（92%）患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，所有患者均未因不良反應(yīng)中斷治療且無(wú)治療相關(guān)死亡的發(fā)生?；颊叩牟涣挤磻?yīng)主要以骨髓抑制、脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力為主。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少（16例）、中性粒細(xì)胞減少（15例）及血紅蛋白減少（9例）。其中1級(jí)骨髓抑制患者5例，2級(jí)骨髓抑制患者8例，3級(jí)骨髓抑制患者3例，4級(jí)骨髓抑制患者2例，所有患者經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均好轉(zhuǎn)。外周神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為手足末端麻木，胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐及腹瀉?；颊叩牟涣挤磻?yīng)以1～2級(jí)為主，所有患者均對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案整體耐受性良好且不良反應(yīng)可控制，治療過(guò)程中也無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。（表2）

表2 25例SCLC患者化療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 不同臨床特征SCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

不同性別、年齡、治療線數(shù)的SCLC患者的各種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熤芷跀?shù)為1的SCLC患者白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均為20.0%，分別低于化療周期數(shù)≥2患者的75.0%和70.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單獨(dú)用藥SCLC患者乏力的發(fā)生率為15.4%，低于聯(lián)合用藥患者的58.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ECOG評(píng)分＜2分的SCLC患者肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率為13.0%，低于ECOG評(píng)分≥2分患者的100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同化療周期數(shù)、用藥方案、ECOG評(píng)分的SCLC患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

3 討論

本研究觀察了白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示ORR為24%，DCR為48%，中位PFS為5.4個(gè)月?？傮w來(lái)說(shuō)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案在SCLC患者中表現(xiàn)出了較好的臨床療效及較輕的不良反應(yīng)。其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療患者的DCR為46.2%（6/13），與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他藥物治療患者的50.0%（6/12）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但考慮到本研究的樣本量較小，結(jié)果可能存在偏倚。

表3 不同臨床特征SCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n=25， n（%）]

研究表明，化療仍是SCLC首選的治療方案[11]。依托泊苷與鉑類雙藥聯(lián)合治療SCLC的ORR可達(dá)60%～80%[12]。研究表明，伊立替康作為SCLC的一線用藥也可取得良好的療效[13]。但針對(duì)SCLC一線化療后復(fù)發(fā)的治療方案仍沒(méi)有一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)，近幾年的研究多集中于細(xì)胞毒性藥物、靶向藥物及免疫抑制劑3種藥物，且療效并不確定[14]，而拓?fù)涮婵底鳛槟壳拔ㄒ灰粋€(gè)獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的用于敏感復(fù)發(fā)性SCLC二線治療藥物的療效遠(yuǎn)低于期望值。一項(xiàng)關(guān)于拓?fù)涮婵档难芯考{入了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)共631例患者，其中包括74%的敏感型復(fù)發(fā)患者和26%的難治性復(fù)發(fā)患者，結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵抵委熀蠡颊叩目傆行蕿?6.4%，其中敏感型復(fù)發(fā)患者的有效率為21.0%，難治性復(fù)發(fā)患者的有效率為4.6%[15]。在另一項(xiàng)納入637例SCLC患者的研究中，拓?fù)涮婵抵委熀蠡颊叩挠行蕿?6.9%[16]。這些研究均表明拓?fù)涮婵惦m然是全球公認(rèn)的復(fù)發(fā)性SCLC的標(biāo)準(zhǔn)用藥，但其帶來(lái)的生存獲益有限。氨柔比星是一種新型蒽環(huán)類嵌入式拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，有許多研究顯示其對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC具有一定的療效。Inoue等[17]對(duì)59例符合條件的SCLC患者應(yīng)用氨柔比星或拓?fù)涮婵颠M(jìn)行治療，其中包括36例敏感型復(fù)發(fā)患者和23例難治性復(fù)發(fā)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨柔比星組患者的總有效率達(dá)到38%，而拓?fù)涮婵到M患者的總有效率為13%，提示氨柔比星治療SCLC的效果可能優(yōu)于拓?fù)涮婵?。但隨后在難治性SCLC患者中的細(xì)分對(duì)比研究結(jié)果顯示，氨柔比星組患者的緩解率（response rate，RR）、中位PFS及中位生存期（median survival time，MST）分別為16.9%、3.5個(gè)月、7.8個(gè)月，拓?fù)涮婵到M患者的RR、中位PFS及MST分別為31.1%、4.1個(gè)月、7.5個(gè)月。就MST而言，拓?fù)涮婵德杂辛觿?shì)，但總體來(lái)說(shuō)，該試驗(yàn)再次證實(shí)了拓?fù)涮婵抵委熾y治性SCLC的優(yōu)越性。然而在一些歐美國(guó)家的臨床研究及Meta分析中發(fā)現(xiàn)，氨柔比星似乎在日本人群中的有效率高于歐美國(guó)家人群，因此其使用還受到諸多限制[16,18]。還有一些臨床研究提供了很多其他的治療思路，例如有研究報(bào)道伊立替康與順鉑、依托泊苷[19]或奈達(dá)鉑[20]等聯(lián)合用藥，以及伊立替康單藥的化療方案[21]均對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC具有良好的作用。

本研究使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇與上述方案的療效大致相當(dāng)，或優(yōu)于上述方案，且本研究中三線以上治療的患者中仍有2例被評(píng)價(jià)為PR，表明患者在多藥耐藥的情況下，仍然對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇保持著一定的敏感性。Ramalingam等[22]應(yīng)用以紫杉醇為基礎(chǔ)聯(lián)合伊立替康治療的二聯(lián)方案對(duì)51例復(fù)發(fā)性SCLC進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總有效率為21%，其中敏感型復(fù)發(fā)患者的有效率為25%，難治性復(fù)發(fā)患者的有效率為14%，17例患者發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)。該研究結(jié)果與本研究大致相當(dāng)，但本研究使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇相較于紫杉醇更具優(yōu)勢(shì)，其原因在于白蛋白結(jié)合型紫杉醇在制備過(guò)程中通過(guò)高壓振動(dòng)技術(shù)將紫杉醇與人血白蛋白制成平均直徑為130 nm的顆粒[23]，相較于用聚氧乙烯蓖麻油或乙醇作為溶劑的紫杉醇的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低[24]，且不會(huì)由于溶劑在血液中形成膠束而影響紫杉醇的釋放，這可能也是影響紫杉醇療效的因素之一。本研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用于復(fù)發(fā)性SCLC的耐受性良好，不良反應(yīng)較輕，其中最嚴(yán)重的骨髓抑制為骨髓抑制，5例（20%）患者發(fā)生3級(jí)及以上骨髓抑制，但經(jīng)升白細(xì)胞治療后癥狀均有所改善。非骨髓抑制的不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力、皮疹以及發(fā)熱等。此外，其中脫發(fā)的發(fā)生率較高，達(dá)到72%（18/25），但治療停止后頭發(fā)可以恢復(fù)生長(zhǎng)，不影響化療的進(jìn)行。除1例患者發(fā)生3級(jí)腸道反應(yīng)外，其余不良反應(yīng)均在3級(jí)以下，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。值得注意的是，本研究中，ECOG評(píng)分＜2分的SCLC患者肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率低于ECOG評(píng)分≥2分的患者，單獨(dú)用藥的SCLC患者乏力的發(fā)生率低于聯(lián)合用藥的患者，化療周期數(shù)為1的患者白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于化療周期數(shù)≥2的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，在臨床應(yīng)用時(shí)需多加注意，必要時(shí)根據(jù)個(gè)人情況對(duì)治療方案及時(shí)進(jìn)行調(diào)整。本研究中不良反應(yīng)的發(fā)生情況也與其他以紫杉醇為基礎(chǔ)的針對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC的臨床研究結(jié)果相符[6,25-26]，證明白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性良好。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)性SCLC顯示出了較好的療效，同時(shí)不良反應(yīng)相對(duì)較輕，患者耐受性良好。同時(shí)，本研究也存在一些不足，主要在于納入病例數(shù)相對(duì)較少，觀察對(duì)象中聯(lián)合用藥方案以及性別等基本因素存在不均衡的情況，因此對(duì)于臨床療效的判定及不良反應(yīng)的評(píng)估存在一定的局限性，對(duì)最終呈現(xiàn)出的結(jié)果有一定的影響。如果能在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時(shí)將敏感型復(fù)發(fā)與難治性復(fù)發(fā)SCLC患者進(jìn)行分組研究，可能會(huì)使研究結(jié)果更具有說(shuō)服力，提供更全面、詳實(shí)的數(shù)據(jù)。盡管存在一些不足，但本研究的結(jié)果仍然為復(fù)發(fā)性SCLC患者的臨床用藥選擇提供了新的思路。通過(guò)后續(xù)的進(jìn)一步臨床研究和觀察，完善相關(guān)數(shù)據(jù)，甚至可能改寫白蛋白結(jié)合型紫杉醇在復(fù)發(fā)性SCLC治療中的地位。