血府逐瘀湯對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者生化指標(biāo)及預(yù)后的影響

癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）是指由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）引起的缺血性事件，包括急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）和短暫性腦缺血（transient ischemic attack，TIA）。研究表明，sICAS是缺血性腦卒中發(fā)生的重要原因[1-2]。根據(jù)中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究（CICAS）所公布的數(shù)據(jù)，在我國發(fā)生缺血性卒中合并顱內(nèi)動脈狹窄程度≥50%的患者在所有缺血性卒中病例中占比高達(dá)46.6%，即使采取積極的西藥治療，狹窄程度為50%～69%的患者1年后腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為3.82%，狹窄程度為70%～99%的患者1年后腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為5.16%，2年內(nèi)本次發(fā)病責(zé)任血管復(fù)發(fā)率為14%，而其他血管供血區(qū)缺血性腦卒中的發(fā)生率為19%[3]。目前，臨床上在對于發(fā)病時間處于時間窗內(nèi)的sICAS患者多采用靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的方法，但由于各種條件限制，多數(shù)患者并不符合上述治療條件而選擇保守藥物治療。阿司匹林及氯吡格雷為臨床常用抗血小板聚集藥物，具有價格低、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，但有消化道出血、藥物基因抵抗等局限性，且遠(yuǎn)期卒中復(fù)發(fā)率較高。中醫(yī)藥在腦梗死防治中具有一定的優(yōu)勢，雖然傳統(tǒng)的中藥作用比較平和，且服用時間較長，但是具有作用靶點(diǎn)多、

作用時間長、不良反應(yīng)小、安全性好、服用方便、價格低廉、可預(yù)防給藥等優(yōu)點(diǎn)，近年來有研究表明血府逐瘀湯對腦梗死的治療效果顯著。本研究旨在探討血府逐瘀湯對ICAS患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平及預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年12月至2022年2月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦血管介入科收治的45例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分為對照組（22例）和觀察組（23例）。對照組患者中男性13例，女性9例；年齡55～80歲，平均年齡（67.21±2.44）歲。觀察組患者中男性12例，女性11例；年齡55～80歲，平均年齡（65.32±2.41）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷符合《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2位主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)生共同認(rèn)可，方可作出相關(guān)證候的診斷；西醫(yī)診斷符合癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄中國專家共識[5]標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭頸部CTA、或全腦血管造影示明確血管狹窄，血管狹窄率大于70%，狹窄原因考慮為動脈粥樣硬化所致。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄中國專家共識對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的診斷；②中醫(yī)診斷符合《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的中風(fēng)病診斷，且證型為血瘀證；③年齡55～80歲，無嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有顱內(nèi)占位性病變、動脈炎、動靜脈畸形、煙霧病及放射治療導(dǎo)致的血管病的患者；②有凝血功能異常及出血傾向的患者。

1.2 治療方法在治療期間給予兩組患者一般的基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情需要予以對癥處理：①保持呼吸道通暢，進(jìn)行吸氧，必要時吸痰；②防治水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；③腦保護(hù)治療：顱內(nèi)壓高者酌情給予脫水劑；④合并糖尿病的患者，積極調(diào)控血糖；⑤對慢性心功能不全的患者予以保護(hù)心肌、調(diào)控心率、預(yù)防心室重構(gòu)等對癥處理；⑥積極防治相關(guān)并發(fā)癥，對合并感染者在行相關(guān)體液培養(yǎng)后予以敏感抗生素治療；⑦及早進(jìn)行康復(fù)治療。

予以觀察組患者雙聯(lián)抗血小板聚集、降低血脂、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、清除自由基、降同型半胱氨酸等常規(guī)治療：口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021規(guī)格：100 mg）100 mg，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193160規(guī)格：75 mg）75 mg，1次/d；瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20080670規(guī)格：75 mg）20 mg，1次/晚；丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299規(guī)格：0.1 g）0.2 g，3次/d；葉酸片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020215規(guī)格：5 mg）5 mg，3次/d；依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280規(guī)格：20 mL∶30 mg）30 mg加至250 mL生理鹽水中，靜脈滴注，2次/d。在此基礎(chǔ)上加血府逐瘀湯（桃仁15 g，紅花12 g、當(dāng)歸12 g、生地黃12 g、牛膝12 g，川芎9 g、桔梗9 g，赤芍6 g、枳殼6 g、甘草6 g、柴胡6 g），煎煮至100 mL（分為2劑），2次/d，于早晚溫服；對照組除不予以血府逐瘀湯口服外其他同觀察組，兩組療程均為1個月，在治療期間不用此方劑外其他中藥。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者治療前后相關(guān)評分。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]評分評估兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS總分范圍為0～42分，分值越高，提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中風(fēng)病》[7]。對肢體偏癱、言語不利、頭暈?zāi)垦?、頭痛、心煩易怒、肢體強(qiáng)直、頸項(xiàng)強(qiáng)直、肢體麻木、痰多、氣短、自汗、便秘、口干、舌質(zhì)紅、舌質(zhì)黯、舌苔黃膩等16項(xiàng)癥狀體征按照無、輕、中、重，分別記0、1、2、3分?？偡?～16分為輕型，17～32分為中型，33～48分為重型。Barthel指數(shù)（MBI）[8]評價日常生活能力（ALD）：MBI量表評定內(nèi)容包括大便、小便、梳妝、上廁所、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、行走、穿衣、上下樓及洗澡等10個項(xiàng)目，總分為0～100分。分值越高，則患者的獨(dú)立生活能力越好，分值越低，則患者更依賴他人生活。②比較兩組患者治療前后Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP。分別取兩組患者治療前后的空腹靜脈血約10 mL，取新鮮血液，在25 ℃條件下靜置30 min使血液凝結(jié)。4 ℃，2 000×g離心15 min，取上層淡黃色澄清液體。連續(xù)檢測法（Lp-PLA2）使用上海德賽配套試劑盒、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品。Hcy（循環(huán)酶法）使用寧波美康配套試劑盒、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品。散射比濁法（hs-CRP）使用深圳國賽特種蛋白分析儀及配套試劑盒、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品。③比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。記錄并比較兩組患者治療期間的上消化道出血、下肢深靜脈血栓及梗死后出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，滿足正態(tài)分布數(shù)值變量資料，計(jì)量資料使用(±s)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，分類變量資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后相關(guān)評分比較治療后兩組患者NIHSS評分、中醫(yī)證候積分均降低，Barthel指數(shù)評分均升高；觀察組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分均低于對照組，Barthel指數(shù)評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后相關(guān)評分比較( ±s, 分 )

表1 兩組患者治療前后相關(guān)評分比較( ±s, 分 )

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；Barthel指數(shù)：巴塞爾指數(shù)。

組別 例數(shù)NIHSS評分 中醫(yī)證候評分 Barthel指數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 23 15.16±2.83 7.01±1.15* 11.73±1.52 5.93±1.23* 29.81±8.75 64.67±8.87*對照組 22 15.55±3.61 10.80±1.26* 11.69±1.56 8.07±1.31* 29.27±7.46 48.37±8.31*t值 0.40 10.55 0.09 5.65 0.22 6.35 P值 0.34 0.05 0.47 ＜0.05 0.41 ＜0.05

2.2 兩組患者治療前后Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平比較與同組治療前比較，治療后兩組患者Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平比較( ±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。Lp-PLA2：磷脂酶A2；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù)Lp-PLA2(μg/L) Hcy(μmol/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 23 275.62±30.11 180.75±20.13* 27.22±8.37 12.04±4.01* 7.13±0.91 3.31±0.52*對照組 22 281.24±26.49 191.12±19.35* 29.36±9.75 16.91±5.20* 7.21±1.14 5.54±0.33*t值 0.66 1.76 0.79 3.53 0.33 17.80 P值 0.26 ＜0.05 0.22 ＜0.05 0.37 ＜0.05

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較治療期間，觀察組患者并發(fā)癥總發(fā)生率（13.05%）較對照組（18.19%）低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

目前我國缺血性腦卒中現(xiàn)狀是顱內(nèi)動脈狹窄占比例高，而其發(fā)病后預(yù)后較差，并有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。更重要的是，在臨床中經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷治療后，ADP（二磷酸腺苷）誘導(dǎo)的血小板功能未達(dá)到有效抑制，有部分患者經(jīng)正規(guī)抗血小板聚集藥物治療后仍發(fā)生了復(fù)發(fā)缺血性腦血管事件[9]。傳統(tǒng)的“雙抗”已逐漸不能滿足對于顱內(nèi)大動脈粥樣硬化型腦梗死的防治作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬內(nèi)傷病所致的“中風(fēng)”，氣血逆亂及腦脈痹阻是其根本病機(jī)?；钛ńj(luò)是中風(fēng)病病程中的主要治療原則[10]。桃紅四物湯養(yǎng)血活血，四逆散行氣通絡(luò)，此兩方合用體現(xiàn)了活血與行氣相伍，去瘀與養(yǎng)血同施；以上兩方再加桔梗、牛膝后組為血府逐瘀湯，使得升降兼顧，氣血并調(diào)[11]?，F(xiàn)代藥理研究表明：血府逐瘀湯含有紅花黃色素、紅花醇、川芎嗪等多種有機(jī)成分。方中含有的紅花黃色素及紅花醇具有抗炎、抑制血小板聚集，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，降低全血黏度，改善腦循環(huán)的作用[12]；川芎嗪能明顯增加腦血流量，降低血管阻力[13]。全方對腦梗死的治療是通過多環(huán)節(jié)起作用的，有調(diào)節(jié)自由基代謝和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[14]、改善凝血和纖溶系統(tǒng)功能[15]、保護(hù)血管功能和促血管新生[16]、減輕缺血再灌注后局部過度的炎癥反應(yīng)等諸多作用[17]。為了進(jìn)一步提高中風(fēng)患者的治療效果、改善其預(yù)后，本研究采用血府逐瘀湯探討對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者血清Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平的影響。

動脈粥樣硬化作為腦梗死重要的病理基礎(chǔ)，而炎癥反應(yīng)貫穿于其始終，CRP是反映機(jī)體炎癥水平的重要指標(biāo)，也是急性時相反應(yīng)蛋白的一種，而hs-CRP對低水平炎性反應(yīng)十分敏感，其在血清中的水平與腦梗死的嚴(yán)重程度和預(yù)后存在緊密聯(lián)系，炎癥水平越高則預(yù)后越差[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合血府逐瘀湯治療可明顯降低炎性細(xì)胞因子表達(dá)并抑制炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮重要作用，參與不穩(wěn)定斑塊病理變化過程：它能水解并氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂，生成溶血磷脂酰膽堿和氧化型游離脂肪酸，這2種遞質(zhì)能增加血管平滑肌細(xì)胞蛋白多糖合成及增加肌細(xì)胞有絲分裂活性，促進(jìn)細(xì)胞因子及黏附因子生成和釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂后逐漸死亡，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成及斑塊內(nèi)破裂出血[19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后，兩組Lp-PLA2低于治療前，且觀察組Lp-PLA2顯著低于對照組，提示血府逐瘀湯聯(lián)合常規(guī)治療可抑制不穩(wěn)定斑塊的形成。Hcy是胱氨酸和蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)分解代謝后維持較低水平。Hcy代謝障礙會導(dǎo)致體內(nèi)Hcy堆積，血清Hcy濃度異常升高并產(chǎn)生多種細(xì)胞毒性作用，明顯增強(qiáng)血小板黏附性和聚集性。目前普遍認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病發(fā)生、進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，血清Hcy水平與動脈粥樣硬化、斑塊穩(wěn)定性和不良心腦血管事件密切相關(guān)[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組的同型半胱氨酸水平均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，提示血府逐瘀湯可降低Hcy的細(xì)胞毒性及降低血小板黏度。

綜上所述，血府逐瘀湯聯(lián)合常規(guī)治療ICAS，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合療法在減少疾病嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量及改善疾病預(yù)后的優(yōu)勢，且并未增加并發(fā)癥的發(fā)生率，具有較高安全性。在臨床中可為ICAS的防治提供有效的新的思路。但本研究仍有未能進(jìn)行長期隨訪及樣本量較少等不足之處，后期應(yīng)擴(kuò)大研究進(jìn)一步探究其機(jī)制。