80歲以上急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療效果及預(yù)后影響因素分析

章熠 胡美玲 陶安陽(yáng) 林蕾

腦卒中是最主要的致死致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，急性缺血性腦卒中占所有腦卒中的60%～80%[1]。靜脈溶栓已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)能夠有效治療急性缺血性腦卒中，也是目前最重要的恢復(fù)血流的舉措，可以顯著降低致殘率和病死率，改善其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activation，rtPA）阿替普酶是全球使用的最主要的溶栓藥物，目前認(rèn)為有效搶救缺血半暗帶組織的時(shí)間窗為4.5h或6h以?xún)?nèi)[2]。本研究回顧性分析阿替普酶靜脈溶栓應(yīng)用于80歲及以上急性缺血性腦卒中患者的安全性，有效性及相關(guān)的預(yù)后影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月至2017年2月在本院接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者201例，年齡26～90歲，中位年齡66歲，其中男118例，女83例，均符合2014中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的溶栓適應(yīng)證?；颊吒鶕?jù)年齡分為≥80歲組及＜80歲組?！?0歲組31例，男18例，女13例，年齡80～90歲，中位年齡83歲；＜80歲組170例，男98例，女72例，年齡26～79歲，中位年齡為64歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；（2）癥狀出現(xiàn)＜4.5h；（3）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有顱內(nèi)出血或近90d有重大頭顱外傷史或腦卒中史；（2）顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸形，動(dòng)脈瘤或可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；（3）近1周內(nèi)有在不易壓迫部位的動(dòng)脈穿刺或近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；（4）活動(dòng)性?xún)?nèi)出血或急性出血傾向，包括PLT低于100×109/L等其他情況；（5）已口服抗凝劑者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或PT＞15s，或目前正在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（如APTT、INR、PLT、ecarin蛇毒凝固時(shí)間、TT或恰當(dāng)?shù)?Xa因子活性測(cè)定等）；（6）血糖＜2.7mmol/L；（7）血壓升高，收縮壓≥180mmHg，或舒張壓≥100mmHg；（8）CT 檢查提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球）[3]?；颊呋蚧颊呒覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有入選患者均經(jīng)急診檢查完善頭顱CT平掃、血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物、凝血功能、血糖、心電圖、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），并靜脈給予阿替普酶溶栓治療。使用方法為立即予阿替普酶0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，10%在最初1min內(nèi)靜脈推注，剩余部分持續(xù)滴注1h，并持續(xù)監(jiān)護(hù)患者24h，給予阿托伐他汀或瑞舒伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊治療，24h后復(fù)查頭顱CT，如未見(jiàn)出血?jiǎng)t給予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療。溶栓過(guò)程中及溶栓結(jié)束后24h內(nèi)不使用抗凝、抗血小板、降纖及其他溶栓藥物。

1.2.2 基線資料收集與比較 收集201例研究對(duì)象的性別、年齡、體重、個(gè)人史及既往史（包括吸煙、高血壓、高脂血癥、房顫、冠心病、糖尿病、充血性心力衰竭）、起病到溶栓時(shí)間（onset-to-needle time，ONT）、病灶部位、出血轉(zhuǎn)化、癥狀性出血轉(zhuǎn)化（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、起病前改良 Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）、基線 NIHSS、溶栓前血糖、收縮壓、PLT、纖維蛋白原、尿酸。分析比較≥80歲組與＜80歲組的基線資料。

1.2.3 臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較 收集201例研究對(duì)象的7d NIHSS評(píng)分、90d mRS評(píng)分、梗死后出血轉(zhuǎn)化情況。采用mRS評(píng)估臨床結(jié)局。發(fā)病90d mRS評(píng)分≤2分定義結(jié)局為良好，＞2分定義為結(jié)局不良。sICH采用歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ）定義，即溶栓后顱腦影像學(xué)檢查提示腦出血，且NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后7d期間的最低NIHSS評(píng)分增加≥4分，或出血致患者死亡[4]。對(duì)≥80歲組與＜80歲組的臨床結(jié)局、有無(wú)sICH進(jìn)行比較。

1.2.4 ≥80歲組患者臨床預(yù)后影響因素分析 并對(duì)≥80歲組阿替普酶靜脈溶栓治療臨床預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，將≥80歲組患者根據(jù)90d mRS評(píng)分是否＞2分分為預(yù)后良好組（90d mRS評(píng)分≤2分）、預(yù)后不良組（90d mRS評(píng)分＞2分），對(duì)兩組的基線資料、出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ≥80歲組與＜80歲組患者基線資料比較 見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，兩組患者各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 ≥80歲組與＜80歲組患者的臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較 見(jiàn)表2。

表1 ≥80歲組與＜80歲組患者基線資料比較

表2 ≥80歲組與＜80歲組患者臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較[例（%）]

由表2可見(jiàn)，兩組患者之間的90d預(yù)后良好率、出血轉(zhuǎn)化率及sICH率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 ≥80歲組臨床預(yù)后影響因素分析 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，兩組之間的基線NIHSS、sICH的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余項(xiàng)目比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

溶栓治療是目前急性缺血性腦卒中最重要的恢復(fù)血流的特異性治療，阿替普酶是全世界范圍內(nèi)最常使用的溶栓藥物。有多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性進(jìn)行了研究評(píng)價(jià)。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究所rtPA靜脈溶栓試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3h內(nèi)進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓的患者與未進(jìn)行溶栓的患者相比，90d神經(jīng)功能改善更顯著，病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率增高[5]。

研究發(fā)現(xiàn)大約30%缺血性腦卒中患者的年齡超過(guò)80歲[6-7]，大約2/3腦卒中相關(guān)殘疾和死亡發(fā)生在年齡≥80歲的患者中[8-9]。這些老年人有較大一部分在溶栓時(shí)間窗內(nèi)就診，早期的阿替普酶臨床試驗(yàn)未納入80歲以上的缺血性腦卒中患者，因而80歲以上的患者使用阿替普酶的安全性與有效性均不明確。2012年有一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)匯總分析了12項(xiàng)實(shí)驗(yàn)共7 012例患者，結(jié)果顯示在3h內(nèi)，80歲以上高齡患者與80以下患者阿替普酶靜脈溶栓效果相似[10]。

表3 ≥80歲組患者臨床預(yù)后影響因素分析

研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓治療的啟動(dòng)時(shí)間延遲與獲益減少相關(guān)，由此可以推測(cè)80歲以上高齡患者3～4.5h溶栓獲益可能減少，因此對(duì)于3～4.5h時(shí)間窗范圍的高齡患者溶栓的獲益及風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議。有研究顯示，年齡≥80歲的患者能夠從靜脈溶栓中獲益，老年患者與年輕患者相似，其靜脈溶栓獲益的減少與治療啟動(dòng)的延遲具有相關(guān)性[11-12]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也提示6h內(nèi)靜脈溶栓治療的啟動(dòng)延遲將減弱靜脈溶栓的獲益，但未相應(yīng)增加癥狀性顱內(nèi)出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[13]。對(duì)于80歲以上高齡患者起病3h以后是否啟動(dòng)靜脈溶栓治療各國(guó)的指南莫衷一是，歐洲指南推薦80歲以上高齡患者在起病4.5h內(nèi)可以進(jìn)行靜脈溶栓[14]；北美指南并不推薦發(fā)病3～4.5h的年齡≥80歲的老年人進(jìn)行靜脈溶栓治療[15]；2018中國(guó)急性缺血性卒中診治指南中提出3h內(nèi)年齡≥80歲不是rtPA靜脈溶栓的禁忌證，3～4.5h內(nèi)年齡≥80歲是rtPA靜脈溶栓的相對(duì)禁忌證[3]。ECASSⅢ試驗(yàn)提示在3～4.5h時(shí)間窗進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓仍有效[16]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示對(duì)80歲以上患者在起病后0～6h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療是獲益的（OR=1.56，95%CI：0.17～2.58），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在3～4.5h的時(shí)間窗內(nèi)，＜80歲患者獲益更顯著（OR=1.26,95%CI：1.04～1.54），高齡患者的樣本量較小，在該時(shí)間窗內(nèi)有一定程度獲益（OR=1.36，95%CI：0.87～2.14），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。Ahmed 等[18]利用國(guó)際卒中溶栓登記研究-卒中治療安全性研究數(shù)據(jù)庫(kù)，分析比較了年齡≥80歲的患者在發(fā)病3～4.5h和發(fā)病3h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果提示年齡≥80歲的患者，與3h內(nèi)溶栓治療相比，在3～4.5h進(jìn)行靜脈溶栓，其sICH發(fā)生率稍高，功能預(yù)后相對(duì)不良，但差異很小。

本研究比較了≥80歲及＜80歲溶栓治療的患者的臨床基線資料、sICH及90d臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示80歲及以上不伴溶栓禁忌證的高齡急性缺血性腦卒中患者，在4h以?xún)?nèi)進(jìn)行溶栓治療可能是同樣安全有效的。

目前對(duì)80歲以上患者靜脈溶栓治療臨床預(yù)后影響因素的研究較少。本研究將80歲以上患者根據(jù)90d mRS評(píng)分分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，比較分析兩組的基線資料和出血轉(zhuǎn)化率，以發(fā)現(xiàn)影響臨床預(yù)后的因素，結(jié)果提示基線NIHSS及sICH是影響90d臨床預(yù)后的因素。

基線NIHSS評(píng)分增高與90d臨床預(yù)后不良相關(guān)?；€NIHSS評(píng)分能夠反映急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，評(píng)分越高，功能缺損越嚴(yán)重，此外研究發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分可能可預(yù)測(cè)前循環(huán)大動(dòng)脈病變，起病6h內(nèi)NIHSS評(píng)分＞7分提示前循環(huán)大動(dòng)脈病變的靈敏度為76.2%，特異度達(dá)到70.1%[19]，起?。?h，NIHSS評(píng)分＞9分對(duì)前循環(huán)大動(dòng)脈病變的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到80.7%，3～6h＞7分的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為77%[20]。因此，基線NIHSS評(píng)分與較好的臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)的原因可能是NIHSS評(píng)分較高提示梗死體積可能較大，甚至責(zé)任血管可能為大動(dòng)脈，梗死部位的側(cè)支循環(huán)代償不足。本研究結(jié)果與 Ahmed 等[18]、李鴻飛等[21]、Dharmasaroja 等[22]的研究結(jié)果一致。

sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，目前有NINDS、ECASS及腦卒中和檢測(cè)研究標(biāo)準(zhǔn)，其中ECASS標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛，因其除去定義出血轉(zhuǎn)化的時(shí)限過(guò)長(zhǎng)（7d）的不足外，測(cè)試者一致性及不良預(yù)后預(yù)測(cè)功能更好[23]。NINDS關(guān)于急性缺血性腦卒中rtPA靜脈溶栓治療研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，所有致死性顱內(nèi)血腫均發(fā)生于24h內(nèi)，其中80%出血轉(zhuǎn)化發(fā)生于12h內(nèi)，不少研究認(rèn)為rtPA靜脈溶栓后24h內(nèi)發(fā)生的顱內(nèi)出血與藥物的使用高度相關(guān)，后期的出血轉(zhuǎn)化可能存在其他影響因素[24]，本研究80歲以上靜脈溶栓患者良好預(yù)后組與不良預(yù)后組的sICH均發(fā)生于溶栓后24h內(nèi)。既往研究證實(shí)靜脈溶栓治療在顯著降低急性缺血性腦卒中患者病死率的同時(shí)，會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化，尤其是sICH[25-26]。sICH是導(dǎo)致靜脈溶栓患者死亡的重要原因，靜脈溶栓后sICH的發(fā)生率為（5.6±2.3）%，發(fā)生sICH的患者病死率可達(dá)50%～80%，嚴(yán)重殘疾率和病死率＞90%[27-28]。本研究結(jié)果同樣提示sICH與90d臨床預(yù)后不良相關(guān)。

Ahmed等[18]研究發(fā)現(xiàn)3～4.5h時(shí)間窗內(nèi)80歲以上靜脈溶栓患者的起病前mRS評(píng)分、基線NIHSS評(píng)分、糖尿病病史、吸煙史、降壓治療、影像學(xué)顯示梗死病灶、血糖、ONT可能是臨床預(yù)后的影響因素。其他影響因素在本實(shí)驗(yàn)中未得到證實(shí)，可能由于本研究樣本量較小，可能存在偏倚，無(wú)法進(jìn)行不同時(shí)間溶栓治療的安全性及預(yù)后的分析比較。今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析預(yù)后影響因素，或開(kāi)展3～4.5h高齡急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的隨機(jī)對(duì)照研究。