臨床胃腸道間質(zhì)瘤的治療新進展解讀

劉立成(綜述)，徐文通(審校)

(解放軍總醫(yī)院普通外科，北京 100853)

臨床胃腸道間質(zhì)瘤的治療新進展解讀

劉立成△(綜述)，徐文通※(審校)

(解放軍總醫(yī)院普通外科，北京 100853)

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。免疫組織化學(xué)、基因診斷對GIST確診尤為重要。胃腸道間質(zhì)瘤仍以外科手術(shù)和應(yīng)用甲酸伊馬替尼治療為主，其療效日益受到廣大臨床醫(yī)師的重視，然而臨床中仍存在一些問題，比如手術(shù)方式的選擇和臨床耐藥患者的治療等。在此就近年來醫(yī)學(xué)界對胃腸道間質(zhì)瘤臨床治療的進展予以綜述。

胃腸道間質(zhì)瘤;外科治療;輔助治療;新輔助治療

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一類特殊的，通常DOG-1、CD117免疫表達陽性的胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。世界年發(fā)病率為11～19.4/100萬，據(jù)此推算我國每年發(fā)病3萬例。組織學(xué)上由梭形細胞、上皮樣細胞、偶或多形性細胞排列成束狀或彌漫狀圖像，由突變的酪氨酸激酶受體C-kit基因［1］或血小板源性生長因子受體基因［2］驅(qū)動，少部分的病例(4%～13%)有反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因突變［34］。

1 GIST的治療

1.1 外科傳統(tǒng)開腹手術(shù) 目前開腹手術(shù)是局限性GIST的主要治療手段。手術(shù)原則：應(yīng)距腫瘤邊緣5 cm除處切除腫瘤，保證切緣陰性;腹腔巨大腫瘤并侵犯粘連嚴(yán)重的應(yīng)行臟器聯(lián)合切除術(shù)，保證完整切除腫瘤、避免破裂、預(yù)防復(fù)發(fā)。由于GIST極少程侵潤性生長，手術(shù)原則上不行淋巴結(jié)清掃，除非有明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象。

GIST患者的預(yù)后與能否完全切除腫瘤有很大關(guān)系，萬德森等［5］報道完全切除腫瘤的患者的中位生存期是66個月，術(shù)后2、3和5年生存率分別是89.4%、76.7%、70.9%。部分切除腫瘤的患者中位生存期僅為31.8個月。完整切除腫瘤的患者生存率明顯高于部分切除者。歐陽洋等［6］報道腫瘤直徑＜5 cm、＞5 cm而＜10 cm、＞10 cm的患者術(shù)后5年生存率分別是 91.26%、70.20%、45.35%，多因素COX模型分析顯示，腫瘤大小是獨立的預(yù)后因素，GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不良。腫瘤病理核分裂象(50高倍鏡視野：50 HPF)影響患者的預(yù)后。鄒俊等［7］研究表明，核分裂象 ＜5/50 HPF、6～10/50 HPF和＞10/50 HPF對GIST患者的無復(fù)發(fā)生存時間影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著核分裂象的增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，生存率降低。因此對于確診的GIST應(yīng)盡早手術(shù)完整切除，避免術(shù)中腫瘤破裂造成種植，術(shù)中粘連嚴(yán)重的可行臟器聯(lián)合切除術(shù)，保證完整切除腫瘤(R0切除)，術(shù)后根據(jù) 2010年 GIST專家共識，進行Flecther風(fēng)險評估。

2 內(nèi)鏡治療

2.1 腹腔鏡治療 國內(nèi)趙瀅等［8］報道用腹腔鏡治療胃 GIST 患者，平均手術(shù)時間(65.5 ±9.8)min，排氣時間(24.8 ±3.7)h，進食時間(26.8 ±3.4)h，住院時間(6.3±1.1)d，患者均平穩(wěn)恢復(fù)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點認(rèn)為腹腔鏡治療適用于腫瘤直徑＜2 cm的患者，但最近的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和歐洲腫瘤學(xué)會指南認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)格遵循惡性腫瘤的手術(shù)操作原則下≤5 cm的腫瘤可通過腹腔鏡手術(shù)治療［9］。腹腔鏡治療GIST的發(fā)展趨勢是：運用腹腔鏡、消化內(nèi)鏡聯(lián)合治療GIST，并依據(jù)國內(nèi)2009年胃腸間質(zhì)瘤外科治療共識中手術(shù)原則進行治療。對于較大的無轉(zhuǎn)移未侵犯周圍組織的GIST內(nèi)鏡無法完全切除者，可聯(lián)合腔鏡進行治療并且術(shù)后應(yīng)用甲酸伊馬替尼400 mg/d輔助治療?？陕?lián)合腔鏡選擇手術(shù)切除的路徑較多，腫瘤部位和大小對其限制較小。國外報道［10］用可聯(lián)合腔鏡治療7例胃GIST患者，平均手術(shù)時間(169±17)min，平均手術(shù)出血量(7±2)mL，術(shù)后患者平穩(wěn)恢復(fù)，GIST多呈外生膨脹性生長，極少彌漫浸潤，因此決定了腔鏡手術(shù)符合根治GIST要求，有較好的發(fā)展前景。

2.2 消化內(nèi)鏡微創(chuàng)治療 目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為起源于消化道黏膜層、黏膜下層的微小病變可進行內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下套扎治療GIST具有創(chuàng)傷較小、出血、穿孔少等特點。Sun等［11］內(nèi)鏡下套扎29例起源于胃黏膜肌層的間質(zhì)瘤，腫瘤平均脫落時間為4.8周，恢復(fù)順利。但對于肌層的腫瘤此方法可增加出血穿孔的風(fēng)險，應(yīng)用較局限。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)可切除胃腸道局限于黏膜下層以內(nèi)未穿透漿膜層的GIST，并且還可獲得完整的病理學(xué)檢查。沈小春等［12］應(yīng)用EMR切除8例GIST，術(shù)后患者無感染出血穿孔等并發(fā)癥，均恢復(fù)良好。然而內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)能切除的病灶范圍較EMR大，對于EMR不能整塊切除的病灶可以一次性完整切除。專家建議ESD治療GIST的主要適應(yīng)證是：瘤體直徑＜5 cm;輔助檢查提示邊界清楚、質(zhì)地均勻;無消化道外侵犯和腹腔轉(zhuǎn)移征象。對于＜5 cm、術(shù)前判斷為無惡性潛能的GIST，ESD可以一次性完整剝離，具有與外科手術(shù)相同的治療效果，充分體現(xiàn)微創(chuàng)治療的優(yōu)越性［13］。Lee等［14］對11例腫瘤患者行ESD，81.8%(9/11)的患者獲得完全切除，平均手術(shù)時間60.9 min，平均出血量30 mL，術(shù)后無并發(fā)癥。國內(nèi)余福兵等［15］應(yīng)用ESD治療經(jīng)超聲內(nèi)鏡診斷的GIST 16例，均獲得完整切除，術(shù)后除腹部輕微疼痛不是外，無出血穿孔感染等并發(fā)癥，恢復(fù)良好，隨訪最長4年，無復(fù)發(fā)病例。內(nèi)鏡下治療的GIST患者均須術(shù)后定期復(fù)查，一旦復(fù)發(fā)應(yīng)立即行手術(shù)治療。

3 藥物學(xué)治療

3.1 對原發(fā)患者的治療 目前甲酸伊馬替尼是治療GIST患者的首選藥物。2000年一項多中心，開放性的隨機臨床Ⅱ期試驗(CSTIB2222)，GIST患者術(shù)后服用伊馬替尼400 mg/d，如疾病進展則可進入到600 mg/d組，患者中位隨訪時間9個月時，總體部分緩解率(PR)54%，疾病穩(wěn)定率(SD)28%，臨床獲益率(PR+SD)82%。EORTC62005中946例不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的患者隨機分配到伊馬替尼400 mg/d或800 mg/d劑量組，低劑量組患者疾病進展是可以進入高劑量組，中位隨訪時間為2年，結(jié)果顯示兩組2年總生存率相似，分別為69%和74%，但無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為50%和56%，高劑量組無進展生存時間比低劑量組顯著延長［16］，部分在標(biāo)準(zhǔn)劑量下出現(xiàn)疾病進展的患者仍然可以從提高劑量中獲益。法國的一項隨機對照試驗在對進展期GIST患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼中斷治療和持續(xù)治療患者的疾病進展率分別為65%和15%，揭示伊馬替尼治療此類患者應(yīng)該持續(xù)進行直到疾病進展或患者不能耐受。國內(nèi)學(xué)者的一項輔助治療研究的中期分析結(jié)果提示，對于中危GIST患者甲磺酸伊馬替尼輔助治療時間至少1年，而高?；颊?，應(yīng)延長輔助治療時間，至少服藥2年。但是，其最佳治療時間仍需臨床進一步觀察。

3.2 對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的治療 對于復(fù)發(fā)的GIST患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，不能手術(shù)者應(yīng)開始服用伊馬替尼或在原有的基礎(chǔ)上加量，直至疾病控制，限期行手術(shù)治療。對于轉(zhuǎn)移的GIST患者，伊馬替尼的有效性可達到65%～70%，起效時間為12～15周。C-kit基因外顯子11發(fā)生突變者，有效率為85%～90%，而外顯子9突變的PR卻不到50%，除血小板源性生長因子受體基因外顯子18突變外，大部分GIST對伊馬替尼都是敏感的。該藥的起始治療劑量為400～600 mg/d，至于將劑量增至800 mg/d，國內(nèi)未見報道。有學(xué)者認(rèn)為行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)能從一定程度上改善存活率，但是對感染性、阻塞性、出血性病灶的清除需嚴(yán)格掌握手術(shù)指征。對于局灶進展的患者可行手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼治療，對廣泛進展的患者治療中選擇藥物劑量、用藥時間、手術(shù)的切除原則及范圍國內(nèi)外尚存在爭議。另外臨床中舒尼替尼治療GIST已經(jīng)應(yīng)用：Demetri等［17］Ⅲ期臨床研究中，篩選312例伊馬替尼治療后進展或無法耐受格列衛(wèi)毒性的患者入組，隨機分入舒尼替尼組和安慰劑組，舒尼替尼劑量50 mg/d，4/2方案給藥。結(jié)果舒尼替尼組的腫瘤中位進展時間較安慰劑組顯著延長達3倍以上(27.3周vs 6.4周)，中位無進展生存時間在舒尼替尼組為24.1周，而安慰劑組僅為6周。

3.3 新輔助治療 新輔助治療的主要臨床意義為：減小腫瘤體積，降低臨床分期;縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險，同時增加根治性切除機會;對于特殊部位的腫瘤，可保護重要臟器的功能;對于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險較大的患者，減少醫(yī)源性播散的可能;殺滅手術(shù)區(qū)域以外的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。治療前應(yīng)常規(guī)行增強CT/MRI掃描，作為療效評價依據(jù)。治療期間應(yīng)定期(每個月)評估治療效果，療效評價推薦使用Choi標(biāo)準(zhǔn)［18］。18FDG-PET/CT 掃描是評估GIST 療效最佳方法［19］。近年RTOG0132/ACRIN6665研究結(jié)果顯示，32例原發(fā)和22例復(fù)發(fā)GIST患者術(shù)前應(yīng)用伊馬替尼600 mg/d持續(xù)治療8～12周，77%的患者手術(shù)達到完整切除;所有GIST患者術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率和2年生存率分別為83%、77%和93%、91%［20］。

2009年，國內(nèi)專家建議原發(fā)性GIST新輔助治療適應(yīng)證：①估計難以獲得陰性切緣。②估計需要聯(lián)合多臟器切除。③估計術(shù)后會嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能(如需行人工肛門手術(shù))。對于新輔助治療時間：伊馬替尼治療直至腫瘤出現(xiàn)最大反應(yīng)，至少連續(xù)2次增強CT/MRI掃描提示腫瘤體積或密度不再改變，即達到最大療效時可考慮手術(shù)治療，一般為6～12個月［21］。由于舒尼替尼初始劑量 37.5 mg/d，同時缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其術(shù)前輔助治療結(jié)合基因檢測進行，未見報道。

3.4 動脈栓塞化療和射頻 動脈栓塞可以阻斷腫瘤的血供，抑制腫瘤的生長，并能減少出血;射頻消融可直接導(dǎo)致腫瘤細胞溶解壞死。Jones等［22］報道13例GIST肝轉(zhuǎn)移病灶射頻治療，有效率為92.3%(12/13)。雖然經(jīng)肝動脈栓塞化療和射頻對于治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的療效仍存爭議，但對于服用伊馬替尼治療期間局灶性進展的病灶，動脈栓塞化療和射頻治療安全、創(chuàng)傷小等特點開辟了治療GIST的新領(lǐng)域，值得臨床研究和應(yīng)用。

4 預(yù)后

杜春燕等［23］對103例GIST進行生存分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、核分裂相數(shù)目、手術(shù)是否為根治以及腫瘤原發(fā)部位等均是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，另有Miettinen等［24］提出把腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂相數(shù)目作為與GIST患者預(yù)后相關(guān)的參數(shù)。一項GIST患者的大型研究中發(fā)現(xiàn)［25］，kit基因第11外顯子點突變的腫瘤比缺失突變的腫瘤生物學(xué)行為要好，kit基因第9外顯子突變更傾向于發(fā)生在小腸，預(yù)后差。另外，由血小板源性生長因子受體基因第18外顯子突變引起的GIST大多發(fā)生在胃部，這類患者常具有低度惡性潛能［26］。Flecther分級和Miettinen分級的聯(lián)合應(yīng)用，為腫瘤預(yù)后提供有力的指標(biāo)。

細胞增殖標(biāo)志物的影響。核增殖相關(guān)抗原(antigen Ki-67)是一個大分子蛋白，細胞增殖必須有Ki-67的參與，Ki-67標(biāo)記指數(shù)是目前研究最多的一個指標(biāo)。Liang等［27］報道 Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥5%的 GIST患者總的生存率顯著低于Ki-67指數(shù)＜5%的患者，認(rèn)為 Ki-67指數(shù)是一個較好的預(yù)測低、中度危險GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的補充指標(biāo)。

細胞凋亡基因的影響。B細胞淋巴瘤/白血病2基因(B-cell leukemia/lymphoma 2，Bcl-2)是一個凋亡調(diào)控基因，通過廣泛抑制各種激酶誘導(dǎo)細胞凋亡，延長細胞活力而發(fā)揮生物學(xué)作用。Noguchi等［28］報道Bcl-2可預(yù)測腫的惡性行為，9例惡性GIST患者的Bcl-2均過多表達。Meara等［29］報道Bcl-2對被細針抽吸診斷的GIST患者的預(yù)后無影響。因此Bcl-2對GIST患者預(yù)后是否相關(guān)還有待進一步研究。腫瘤相關(guān)抑癌基因的影響。p53是細胞生長周期中負調(diào)節(jié)因子，與細胞周調(diào)控、修復(fù)、細胞分化、細胞凋亡等重要生物學(xué)功能關(guān)。Hata等［30］報道GIST中p53表達陽性者，均死于GIST復(fù)發(fā)，提示GIST表達p53時復(fù)發(fā)風(fēng)險高。但也有研究認(rèn)為其表達與GIST預(yù)后無關(guān)。Fassunke等［31］報道酪氨酸激酶 3、集落刺激因子、血小板生長因子受體β、干細胞生長因子受體、表皮生長因子受體、血管生長因子受體和受體酪氨酸激酶亞家族基因與GIST患者預(yù)后有關(guān)。

5 展望

對所有GIST患者進行長期隨訪是必要的，因為GIST的生物學(xué)行為難以預(yù)測，而且即使完整切除后，仍有很高的復(fù)發(fā)率。由于大多數(shù)患者在最初3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)，所以美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦在最初3～5年內(nèi)每3～6個月進行1次腹部及盆腔的增強CT掃描，然后每年檢查1次。GIST外科治療，尤其對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者治療，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn);伊馬替尼耐藥問題，是否應(yīng)從分子水平規(guī)范GIST治療等，更值得臨床進一步研究。

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Interpretation of Recent Progress of Gastrointestinal Stromal Tumors Therapy

LIU Li-cheng，XU Wen-tong.(Department of General Surgery，General Hospital of PLA，Beijing100853，China)

Gastrointestinal stromal tumors(GISTs)are mesenchymal tumors which are often seen in the wall of the gastrointestinal tract.Immunohistochemical and gene diagnosis are especially important for diagnosis of GIST.Surgery and adjuvant treatment(Imatinib)are the main treatment methods for GISTs，which have brought more benefit to the patients，and caused doctors'attention，however there are still some problems in clinic，such as the choice of the ways of operation and the treatment of patients with imatinib resistance.Here is to make a review on the recent progress in GIST clinical treatment in the medicine field in recent years.

Gastrointestinal stromal tumors;Surgical therapy;Adjuvant therapy;Neoadjuvant therapy

R735

A

1006-2084(2012)13-2007-04

全軍十一五課題基金(06MA267)

2011-11-16

2012-09-11 編輯：潘雪