IHHE惡變?yōu)檠苋饬鲆焕拔墨I復習

趙暢 劉星菱 張小芳 林維真 張娜娜 唐錄英 周靜

【摘要】目的 探討肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤（IHHE）轉(zhuǎn)變?yōu)檠苋饬龅目赡苄约案我浦彩中g(shù)時機的選擇。方法 回顧1 例有IHHE病史且行肝移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫瘤惡變?yōu)檠苋饬龌純旱呐R床特點、病理特征，分析 IHHE及血管肉瘤的組織形態(tài)、免疫組織化學表達特征。以“肝移植”“肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤”“血管肉瘤”及“臨床病理”為檢索詞（包括中英文），對生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 （PubMed）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng) （SinoMed） 、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、 維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集并分析檢索到的IHHE惡變?yōu)檠苋饬龅馁Y料。結(jié)果 該例為4歲男性患兒，IHHE綜合治療后2年余，因腹脹、身目黃染就診。MRI顯示腫瘤復發(fā)，遂行“同種異體原位移植術(shù)”。病理活組織檢查見腫瘤由2種結(jié)構(gòu)構(gòu)成，部分為典型血管肉瘤，部分區(qū)域則表現(xiàn)為嬰兒型血管內(nèi)皮瘤的形態(tài)特征，但組織結(jié)構(gòu)更為復雜，且細胞異型性較普通的IHHE大，2種不同類型結(jié)構(gòu)區(qū)域之間可見移行過渡?；純翰∏橹兀诟我浦残g(shù)后第17日死于肺部感染及心力衰竭。文獻復習的3例 IHHE轉(zhuǎn)為血管肉瘤患兒經(jīng)類固醇、IFN或化學治療等治療后，均因病情加重死亡。結(jié)論 IHHE可惡變?yōu)檠苋饬?，故應對患兒作長期隨訪，及時正確診斷，給予合理化治療，肝移植手術(shù)的具體時機須由臨床及病理醫(yī)師共同商榷，是否應放寬移植的手術(shù)指征以期獲得更好的預后值得討論。

【關(guān)鍵詞】同種異體原位移植術(shù);肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤;血管肉瘤;臨床病理

【Abstract】Objective To investigate the possibility of infantile hepatic hemangioendothelioma （IHHE） progressing into hepatic angiosarcoma and the timing of liver transplantation.? Methods Clinical characteristics， pathological features of one IHHE case progressing into malignant angiosarcoma after liver transplantation admitted to our hospital were retrospectively analyzed. The morphology and immuno-histochemical features of IHHE and angiosarcoma were analyzed.Literature review related to IHHE progressing into angiosarcoma was performed from PubMed， SinoMed， CNKI， Wanfang data and Chongqing VIP databases by using the searching words of “l(fā)iver transplantation”， “infantile hepatic hemangioendothelioma”， “angiosarcoma” amd “clinicopathology”.? Results The 4-year-old boy diagnosed with IHHE was admitted to our hospital due to chief complaints of abdominal distention and systemic and scleral yellowing at more than 2 years after comprehensive treatment. MRI showed the recurrence of the tumor. The patient underwent “allograft orthotopic transplantation”. Pathological biopsy demonstrated that the tumor was composed of two types of structures including typical angiosarcoma and IHHE-like morphological features. However， the tissue structure and cellular heterogeneity were more complicated compared with conventional IHHE. The transition was observed between two regions. The patient died from lung infection and heart failure at 17 d after liver transplantation. In the literature review， 3 cass of IHHE transforming into angiosarcoma all died due to disease aggravation after steroids， interferon or chemotherapy.? Conclusions IHHE can progress into angiosarcoma. long-term follow-up， accurate diagnosis and effective treatment should be delivered for the affected children. The specific timing of liver transplantation should be determined by surgeons and pathologists. Whether the indications of liver transplantation should be widened to obtain better clinical prognosis remains to be elucidated.

【Key words】Allograft orthotopic transplantation;Infantile hepatic hemangioendothelioma;

Angiosarcoma;Clinicopathology

肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤（IHHE）又被稱為良性血管內(nèi)皮瘤或肝嬰兒型血管瘤，是嬰兒期最常見的原發(fā)于肝臟的良性腫瘤，起源于血管內(nèi)皮，常被誤診為海綿狀血管瘤[1]。腫瘤多于出生后6個月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，可無任何臨床癥狀，或合并有皮膚血管瘤、充血性心衰竭和血小板減少癥、Kasabach-Merritt 綜合征等。血管肉瘤是一種少見的軟組織腫瘤，占軟組織肉瘤的1% ～ 2%，約1/3的患者發(fā)生于皮膚，發(fā)生于肝臟罕見，發(fā)生于兒童且由IHHE惡變而來則更為罕見。筆者通過回顧1例肝移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)的IHHE惡變?yōu)檠苋饬龅幕純旱呐R床病理特征，并分析相關(guān)文獻，以探討兩者可能存在的聯(lián)系以及惡變的機制，加深同行對該病的認識，及早作出正確診斷，適時行肝移植治療。

對象與方法

一、1例IHHE惡變?yōu)檠苋饬龌純号R床資料的收集

我科于2018年1月診斷1例IHHE惡變?yōu)檠苋饬龅幕純?，收集并分析其病史、實驗室及輔助檢查、病理診斷等資料。

二、文獻檢索

以“肝移植”“肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤“血管肉瘤”及“臨床病理”為檢索詞（包括中英文），對以下數(shù)據(jù)庫截至2019年1月收錄的論文進行檢索：生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 （PubMed）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng) （SinoMed） 、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI）、 萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、 維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫， 收集并分析檢索到的IHHE惡變?yōu)檠苋饬龌颊叩馁Y料。

結(jié)果

一、1例IHHE惡變?yōu)檠苋饬龌純旱牟v資料

1.病史、實驗室及輔助檢查

患兒男，4歲，因IHHE治療效果欠佳擬行肝移植術(shù)于2018年1月來我院就診?；純?年余前因腹痛于外院行腹部彩色多普勒超聲（彩超）及CT檢查，提示肝內(nèi)巨大占位性病變，穿刺病理活組織檢查（活檢）示IHHE，遂行“介入栓塞治療”，后因腫瘤復發(fā)，多次行“肝腫物切除術(shù)”，期間曾服用甲潑尼龍及長春新堿治療，效果欠佳，遂至我院擬行同種異體原位肝移植術(shù)。術(shù)前甲胎蛋白及癌胚抗原均處于正常范圍，肝功能AST 221 U/L、ALT 56 U/L，腹部CT示肝內(nèi)多發(fā)巨大腫塊（最大者約145 mm×113 mm），考慮腫瘤復發(fā);胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮炎性病變或腫瘤。

2.病理學檢查

2.1 外院玻片會診結(jié)果

患兒首次穿刺活檢（外院） 蘇木素-伊紅（HE）染色顯示腫瘤由大量增生血管構(gòu)成，管腔大小不一，內(nèi)襯單層內(nèi)皮細胞，細胞有輕度異型性，核分裂罕見，邊界尚清，但未見纖維包膜（圖1A ～ C）。免疫組織化學檢查（免疫組化）顯示血管內(nèi)皮均表達CD31、CD34（圖1D、E），腫瘤內(nèi)可見殘存的小膽管（圖1F），會診結(jié)果考慮為IHHE。

2.2 肝移植術(shù)病理活檢結(jié)果

2.2.1 大體形態(tài)

送檢21 cm×18 cm×10 cm灰紅肝組織一塊，切面可見多個結(jié)節(jié)狀腫物，最大者14 cm×10 cm，切面灰白，部分質(zhì)軟，部分質(zhì)硬，邊界欠清。

2.2.2 鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果

HE染色顯示腫瘤部分區(qū)域由大小不等的迷路樣腔隙構(gòu)成（圖2A），內(nèi)襯單層或多層圓形細胞（圖2B），可見少數(shù)核分裂;部分區(qū)域呈實性片狀分布，細胞呈圓形、卵圓形或梭形，細胞異型性明顯，核分裂多見，可見多灶壞死（圖2C ～ F），兩區(qū)域之間可見移行過渡（圖2A），腫瘤邊界不清，病變內(nèi)可見殘存的肝細胞及小膽管樣結(jié)構(gòu)，部分腫瘤細胞向周圍肝竇內(nèi)延伸，未突破肝被膜。免疫組化染色顯示2種形態(tài)的細胞均表達ERG、CD34、CD31（圖2G ～ I），腫物周圍肝細胞及小膽管分別表達Hep及CK7（圖2J、K），腫瘤細胞增殖指數(shù)較高（圖2L）。

結(jié)合臨床病史、肝移植術(shù)后腫瘤病理學活檢大體形態(tài)以及免疫組化結(jié)果，患兒被診斷為IHHE惡變?yōu)檠苋饬觥?/p>

3. 預 后

患兒行肝移植術(shù)后肝功能AST 45 U/L、ALT 53 U/L，反復出現(xiàn)低體溫、尿少逐漸轉(zhuǎn)為無尿，術(shù)后第3日出現(xiàn)心包積液，行心包穿刺引流術(shù)，同時出現(xiàn)呼吸困難，靠呼吸機維持通氣。胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前增多、增大，考慮雙肺結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移瘤并曲霉菌感染可能性大，但未行病理學檢查證實?；純河诟我浦残g(shù)后第17日死于肺部感染及心力衰竭。

二、IHHE惡變?yōu)檠苋饬鱿嚓P(guān)文獻檢索結(jié)果

文獻檢索結(jié)果見表1，同類患兒經(jīng)類固醇、IFN或化學治療后，均因病情加重死亡。

討論

近年來，由于免疫組化的應用及分子病理檢測的開展，臨床研究者對發(fā)生于嬰幼兒皮膚的血管腫瘤和血管畸形的概念有了新的認識。IHHE雖然是肝內(nèi)最常見的血管源性良性腫瘤，但兒童肝臟腫瘤比較少見，僅占所有兒童腫瘤的2% ～ 3%，故兒童IHHE仍屬罕見[2]。

IHHE主要分為2型，Ⅰ型最常見，腫瘤由密集增生的不規(guī)則薄壁毛細血管樣腔隙構(gòu)成，管腔內(nèi)襯單層上皮細胞，扁平或圓形，細胞形態(tài)較一致，可見小到中等大的核仁，幾乎無核分裂，管腔內(nèi)可見紅細胞，病變中可有殘留的膽管、肝細胞及匯管區(qū)，也可見到較大的海綿狀血管瘤樣管腔，間質(zhì)纖維化，部分病例可見髓外造血。Ⅱ型腫瘤出現(xiàn)細胞多形性及異型性，并呈多層排列，甚至向腔內(nèi)呈簇狀突起。Ⅱ型IHHE相對少見，約占20%左右，侵襲性強，部分研究者認為其本質(zhì)可能為血管肉瘤[2]。IHHE的主要鑒別診斷包括：海綿狀血管瘤、間質(zhì)錯構(gòu)瘤及血管肉瘤[4]。海綿狀血管瘤主要見于老年人，鏡下表現(xiàn)無毛細血管樣或竇樣結(jié)構(gòu)，取而代之的是廣泛擴張的非吻合薄壁血管，內(nèi)襯單層扁平內(nèi)皮細胞，間質(zhì)為增生的纖維組織。間質(zhì)錯構(gòu)瘤鏡下表現(xiàn)主要由畸形的膽管、間質(zhì)組織及血管組織構(gòu)成，間質(zhì)黏液樣變性，可見松散排列的星狀細胞。超聲多表現(xiàn)為囊實性或多房分隔的囊性腫塊，與IHHE顯示的肝內(nèi)腫塊——內(nèi)部可有點線狀或較豐富的靜脈血流信號較易鑒別[4]。血管肉瘤可顯示出實體狀、梁索狀、片狀、乳頭狀或海綿狀生長方式，單一或混合存在，細胞有明顯的異型性，可見胞漿內(nèi)空泡，核分裂可少見或多見，可見竇內(nèi)擴張、肝內(nèi)門靜脈或肝靜脈侵犯。發(fā)生于兒童的肝原發(fā)性血管肉瘤罕見，結(jié)合有毒素接觸史、不成熟的血管形成、惡性細胞形態(tài)、病理性核分裂和血管浸潤，可以作出診斷[6]。

IHHE的發(fā)病高峰期為6月齡嬰兒，其自然進程最常見的是進展為良性海綿狀血管瘤或通過彌漫性纖維化而消失，少數(shù)IHHE可以發(fā)生轉(zhuǎn)移，并惡變?yōu)檠苋饬鯷6]。臨床處理方式因腫瘤的大小及患兒癥狀而異，腫瘤體積小、單發(fā)且無癥狀者可以等待腫瘤消退。其他治療方案包括放射治療、手術(shù)切除、類固醇激素或IFN-α2A、動脈結(jié)扎或栓塞等[8]。而肝移植術(shù)常作為上述治療無效后的選擇。Awan等[9]曾報道過1例患兒，行肝左葉良性血管內(nèi)皮瘤切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝右葉占位性病變，穿刺活檢提示腫瘤復發(fā)并向惡性轉(zhuǎn)化，欲行肝移植術(shù)治療，然而患兒術(shù)前死于腫瘤播散，尸檢顯示肝臟大血管中出現(xiàn)了腫瘤栓子，肺內(nèi)也有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。本例患兒的病理活檢示IHHE與血管肉瘤區(qū)域相鄰且有移行過渡，表明后者可能由前者轉(zhuǎn)化而來，具體機制尚未明確。有研究者提出，若出生1年后發(fā)現(xiàn)仍存在持續(xù)增長的肝臟腫塊，形態(tài)學具有IHHE的特征，應懷疑是否為惡性腫瘤[9]。原發(fā)于肝的惡性腫瘤占所有兒科惡性腫瘤的1%，發(fā)生于兒童的IHHE則更為罕見，其發(fā)生機制尚未明確[11]。Falk等[12]報道了4例肝血管肉瘤患兒，其中1例暴露于高砷水平。1例被診斷為多灶性嬰兒血管瘤（皮膚、肝、肺）的患兒在服用了抗血管內(nèi)皮生長因子（貝伐單抗）聯(lián)合全身化學治療（吉西他濱和多西紫杉醇）后，仍然惡變?yōu)檠苋饬?，該例存在RAS基因（KRASL19）突變，提示該惡變可能與該基因突變后激活MAPK/ERK信號通路從而促進血管生成有關(guān)[13]。已有文獻報導β-腎上腺素能抑制惡性血管腫瘤的選擇性細胞毒性和腫瘤抑制能力，因此被用來治療IHHE[14]。但Kamath等[10]在用大劑量類固醇聯(lián)合心得安治療IHHE患兒后，其仍往血管肉瘤進展。一些患兒直至尸檢時才發(fā)現(xiàn)是死于IHHE導致的充血性心力衰竭、呼吸衰竭、腫瘤破裂合并出血[8， 15-16]。

本例患兒診斷IHHE后，曾接受介入及肝內(nèi)腫物切除治療。期間曾服用甲潑尼龍及長春新堿，尚無文獻表明此2種藥物會促使IHHE轉(zhuǎn)化為血管肉瘤。本例患兒反復多次行肝腫物切除，仍未能控制其癥狀，遂行肝移植術(shù)。但患兒術(shù)前已出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，因未行病理檢測故未能確定性質(zhì)，但胸腹水的出現(xiàn)提示腫瘤的存在已導致患兒循環(huán)系統(tǒng)障礙，病情進展較快。已有文獻表明，Ⅱ型IHHE患者經(jīng)肝移植術(shù)治療后生存狀態(tài)較好[17-18]。IHHE惡變?yōu)檠苋饬龅牟±^為罕見，尚無有力的證據(jù)表明血管肉瘤可通過肝移植完全治愈，但IHHE在經(jīng)藥物或部分肝切除術(shù)治療后有復發(fā)的征象，早期行肝移植術(shù)可能會獲得更好的預后。

我們通過分析本例罕見病例的資料，重點分析組織病理學特征，向同行強調(diào)了IHHE可惡變?yōu)檠苋饬?，機制可能與RAS基因的突變有關(guān)。從本例患兒的臨床病理特點來看，其肝移植術(shù)時機選擇較晚，已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤的多次復發(fā)及肺內(nèi)結(jié)節(jié)，不排除轉(zhuǎn)移的可能，肝移植術(shù)實施的具體時機須由臨床及病理醫(yī)師共同商榷，是否應放寬移植的手術(shù)指征以期獲得更好的預后，值得討論。總之，IHHE多數(shù)情況下是良性腫瘤，但對該病患者長期隨訪是十分必要，若發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或進展，應提高警惕，謹防惡變。

參 考 文 獻

[1] Ganguly R， Mukherjee A. Infantile hemangioendothelioma： a case report and discussion. Pathol Res Pract，2010，206（1）：53-58.

[2] Finegold MJ， Egler RA， Goss JA， Guillerman RP， Karpen SJ， Krishnamurthy R， OMahony CA. Liver tumors： pediatric population. Liver Transpl，2008，14（11）：1545-1556.

[3] Nord KM， Kandel J， Lefkowitch JH， Lobritto SJ， Morel KD， North PE， Garzon MC. Multiple cutaneous infantile hemangiomas associated with hepatic angiosarcoma： case report and review of the literature. Pediatrics，2006，118（3）：e907-e913.

[4] Dehner LP， Ishak KG. Vascular tumors of the liver in infants and children. A study of 30 cases and review of the literature. Arch Pathol，1971，92（2）：101-111.

[5] 王紅，張歡，邱婷婷. 肝嬰兒型血管內(nèi)皮瘤的臨床與超聲特征分析. 四川大學學報（醫(yī)學版），2018，49（1）：148-150.

[6] Zhang Z， Chen HJ， Yang WJ， Bu H， Wei B， Long XY， Fu J， Zhang R， Ni YB， Zhang HY. Infantile hepatic hemangio-endothelioma： a clinicopathologic study in a Chinese population. World J Gastroenterol，2010，16（36）：4549-4557.

[7] Nazir Z， Pervez S. Malignant vascular tumors of liver in neonates. J Pediatr Surg，2006，41（1）：e49-e51.

[8] von Schweinitz D. Management of liver tumors in childhood. Semin Pediatr Surg，2006，15（1）：17-24.

[9] Awan S， Davenport M， Portmann B， Howard ER. Angiosarcoma of the liver in children. J Pediatr Surg，1996，31（12）：1729-1732.

[10] Kamath SM， Mysorekar VV， Kadamba P. Hepatic angiosarcoma developing in an infantile hemangioendothelioma： a rare case report. J Cancer Res Ther，2015，11（4）：1022.

[11] Litten JB， Tomlinson GE. Liver tumors in children. Oncologist，2008，13（7）：812-820.

[12] Falk H， Herbert JT， Edmonds L， Heath CJ， Thomas LB， Popper H. Review of four cases of childhood hepatic angios-arcoma—elevated environmental arsenic exposure in one case. Cancer，1981，47（2）：382-391.

[13] Jeng MR， Fuh B， Blatt J， Gupta A， Merrow AC， Hammill A， Adams D. Malignant transformation of infantile hemangioma to angiosarcoma： response to chemotherapy with bevacizumab. Pediatr Blood Cancer，2014，61（11）：2115-2117.

[14] Stiles JM， Amaya C， Rains S， Diaz D， Pham R， Battiste J， Modiano JF， Kokta V， Boucheron LE， Mitchell DC， Bryan BA. Targeting of beta adrenergic receptors results in therapeutic efficacy against models of hemangioendothelioma and angiosarcoma. PLoS One，2013，8（3）：e60021.

[15] Selby DM， Stocker JT， Waclawiw MA， Hitchcock CL， Ishak KG. Infantile hemangioendothelioma of the liver. Hepatology，1994，20（1 Pt 1）：39-45.

[16] Dempers J， Wadee SA， Boyd T， Wright C， Odendaal HJ， Sens MA. Hepatic hemangioendothelioma presenting as sudden unexpected death in infancy： a? case report. Pediatr Dev Pathol，2011，14（1）：71-74.

[17] Nord KM， Kandel J， Lefkowitch JH， Lobritto SJ， Morel KD， North PE， Garzon MC. Multiple cutaneous infantile hemangiomas associated with hepatic angiosarcoma： case report and review of the literature. Pediatrics，2006，118（3）：e907-e913.

[18] Walsh R， Harrington J， Beneck D， Ozkaynak MF. Congenital infantile hepatic hemangioendothelioma type Ⅱ treated with orthotopic liver transplantation. J Pediatr Hematol Oncol，2004，26（2）：121-123.

（收稿日期：2019-03-26）

（本文編輯：洪悅民）