復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的臨床特點及轉(zhuǎn)歸

鄧一倫，李少平，張霖，侯錦，鄒曉毅

（四川大學(xué)華西醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041）

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受體腦炎是最常見的抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，2005年首次由VITALIANI 等報道[1]，4 例合并畸胎瘤的年輕女性突發(fā)顯著精神癥狀、記憶力下降、癲癇、意識喪失，在患者的腦脊液與血清中檢測到拮抗海馬區(qū)抗原的抗體。有研究表明靶向抗原為NMDA受體[2]，這種疾病為抗NMDA 受體抗體腦炎，常見于青年人以及兒童[3]。NMDA 受體是在突觸傳遞與可塑性方面起關(guān)鍵作用的配體門控通道，受體分為與甘氨酸結(jié)合的NR1 亞型的異聚體與谷氨酸結(jié)合的NR2 亞型的異聚體。NR1與NR2受體有著不同的藥理學(xué)特性、分布與傳遞細胞內(nèi)信號的能力。NMDA 受體的過度活躍與癲癇、癡呆及卒中的發(fā)生有關(guān)，研究表明起關(guān)鍵作用的受體為NR1 受體[4]?？筃MDA 受體腦炎患者中15%～25%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]。既往研究對復(fù)發(fā)的臨床特點、治療和轉(zhuǎn)歸報道較少。本研究對18 例復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者進行回顧性研究，旨在提高對抗NMDA 受體腦炎的認識，為臨床診斷、治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月—2017年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的NMDA 受體腦炎患者45 例。其中，復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者18 例為觀察組，隨機選取非復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者27 例為對照組。觀察組：男性7 例，女性11 例；平均年齡（31.33±9.95）歲；平均隨訪時間（22.67±11.65）個月。對照組：男性12 例，女性15 例；平均年齡（32.00±12.27）歲；平均隨訪時間（19.15±6.47）個月。所有患者基本特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。納入標準：①符合抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)，合并血清或腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性；②復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者為上次發(fā)作病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定≥2 個月后再發(fā)病。排除標準：①臨床資料不完善；②隨訪時間＜4 個月。

表1 兩組患者基本特征比較 （±s）

表1 兩組患者基本特征比較 （±s）

組別 n年齡/歲 隨訪時間/月觀察組 18 31.33±9.95 22.67±11.65對照組 27 32.00±12.27 19.15±6.47 t 值 237.000 217.500 P 值 0.889 0.554

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準定義抗NMDA 受體腦炎為出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)精神癥狀，合并血清或腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性[6]，其中典型性抗NMDA 受體腦炎至少呈現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)的3 種：精神癥狀、癲癇、失語、運動障礙、意識障礙[5]。復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎表現(xiàn)為在上次發(fā)作病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定≥2 個月后，再次發(fā)作神經(jīng)精神癥狀或原有癥狀加重，且在免疫治療下好轉(zhuǎn)[3]。

1.2.2 病例的選取、整理與分析采用回顧性分析方法選取抗NMDA 受體腦炎患者，所有患者完善腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液抗NMDA 受體抗體、血清抗NMDA 受體抗體、腦電圖、頭部MRI、胸部CT、腹部彩超等檢查，通過建立電子數(shù)據(jù)庫對病例資料進行整理。對整理完善的病例進行分析，主要對復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、合并畸胎瘤情況、治療方式、治療結(jié)果等方面進行分析。

1.2.3 抗NMDA 受體抗體檢測患者樣本均外送北京協(xié)和醫(yī)院行血清和腦脊液抗NMDA 受體抗體檢測，采用間接免疫熒光方法，通過基因重組技術(shù)使轉(zhuǎn)染細胞表達受體NR1 亞基，將患者血清或腦脊液與轉(zhuǎn)染細胞反應(yīng)。如果標本含有抗NR1 亞基的抗體，則會與轉(zhuǎn)染細胞結(jié)合，在第2 次溫育時，熒光素標記的抗人抗體會與轉(zhuǎn)染細胞抗NMDA 受體抗體結(jié)合，在熒光顯微鏡下可觀察到特異性熒光，表明血清或腦脊液的抗NMDA 受體抗體為陽性[7]。

1.2.4 治療方法診斷為抗NMDA 受體腦炎患者常規(guī)篩查腫瘤，若合并畸胎瘤的患者需行腫瘤切除術(shù)及免疫治療，未合并腫瘤的患者需使用免疫治療[8]。一線免疫治療推薦使用靜注人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）持續(xù)5 d，或激素沖擊治療1 g/d，持續(xù)3～5 d，逐漸減量至口服[9]，效果不佳時可采用兩者聯(lián)用或序貫治療。復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者使用一線治療不佳可考慮聯(lián)用二線治療，如使用環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、硫唑嘌呤等[8]。

1.2.5 治療結(jié)果評價標準使用改良RANKIN 量表（modified rankin scale,mRS）評估患者治療結(jié)果，等級劃分為：①完全康復(fù)（mRS 評分0～1）；②輕度殘疾（mRS評分2～3）；③重度殘疾或死亡（mRS 評分＞3）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，方差齊采用t檢驗，方差不齊則采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，當(dāng)理論值＜5 時采用Fisher 精確檢驗，配對計數(shù)資料采用McNemar 檢驗，兩組患者治療結(jié)果比較采用Wilcoxon W 檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

觀察組首發(fā)表現(xiàn)為典型腦炎9 例（50.0%），對照組7 例（26.0%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組首發(fā)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)4 例（22.2%），對照組4 例（14.8%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。觀察組從發(fā)病到首次復(fù)發(fā)平均時間為6.5 個月（2～16 個月），復(fù)發(fā)總次數(shù)達22 次，復(fù)發(fā)達2 次的患者4 例，復(fù)發(fā)1 次的患者14 例，平均復(fù)發(fā)率為每年0.65 次/人。復(fù)發(fā)臨床表現(xiàn)為精神癥狀最多見，有13 次，占復(fù)發(fā)總次數(shù)的59%；復(fù)發(fā)表現(xiàn)為記憶力下降的11 次（50%）；復(fù)發(fā)表現(xiàn)為癲癇的有6 次（27%）。2 例復(fù)發(fā)表現(xiàn)為意識障礙，呈嗜睡狀態(tài)，其中1 例首次誤診為病毒性腦炎，未行免疫治療，該2 例患者復(fù)發(fā)后行靜注人免疫球蛋白與激素聯(lián)合沖擊治療后病情均好轉(zhuǎn)，未入ICU 治療；1 例復(fù)發(fā)表現(xiàn)為運動異常；3 例復(fù)發(fā)表現(xiàn)為腦干-小腦癥狀（共濟失調(diào)、復(fù)視、吞咽困難）。觀察組首發(fā)表現(xiàn)為典型腦炎癥狀的有9 例，其復(fù)發(fā)的臨床癥狀普遍較前減輕，表現(xiàn)為典型腦炎癥狀的僅有3 例。

2.2 輔助檢查結(jié)果

腦脊液檢查中，觀察組中腦脊液細胞增多10 例，對照組19 例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組腦脊液蛋白水平升高7 例，對照組9 例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組中腦電圖異常13 例，對照組中腦電圖異常23 例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。3 例首發(fā)誤診為病毒性腦炎，1 例首發(fā)誤診為特發(fā)性癲癇，其首次均未檢測腦脊液或血清抗NMDA 受體抗體，觀察組發(fā)作總次數(shù)為35 次，每次發(fā)作檢測腦脊液和血清抗NMDA 受體抗體均為陽性10 次，腦脊液抗體為陽性而血清抗體為陰性23 次，腦脊液抗體和血清抗體均為陰性2 次，腦脊液抗體為陰性而血清抗體為陽性 0 次，陰性與陽性比較，經(jīng)McNemar 檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）（見表3）。

表2 兩組患者臨床特點、輔助檢查結(jié)果比較 例

表3 觀察組血清與腦脊液抗NMDA 受體抗體情況 例

2.3 治療方式

觀察組首次發(fā)作入ICU 治療3 例，對照組有0 例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組復(fù)發(fā)時病情普遍較首次輕微，且未入ICU 治療的患者。觀察組首次發(fā)作給予一線免疫治療15 例，對照組25 例，觀察組首發(fā)未給予免疫治療3 例，對照組2 例，兩組治療方式構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.257，P=0.533）。見表4。

2.4 治療結(jié)果及轉(zhuǎn)歸

觀察組轉(zhuǎn)歸良好的患者占72%，對照組轉(zhuǎn)歸良好的患者占85%，兩組治療結(jié)果及轉(zhuǎn)歸比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=424.000，P=0.343）（見表5）。觀察組有2 例在復(fù)發(fā)時使用二線治療，2 例均轉(zhuǎn)歸良好，對照組無患者使用二線治療。

表4 兩組患者免疫治療方式比較 例

表5 兩組患者治療結(jié)果評分比較 例

3 討論

抗NMDA 受體腦炎是最常見的抗體介導(dǎo)的腦炎[10]，抗NMDA 受體腦炎是IgG 抗體和NMDA 受體的GluN1亞型相結(jié)合的免疫介導(dǎo)的腦炎，其臨床特點為急性起病的神經(jīng)精神癥狀，主要包括精神行為異常、記憶力下降、運動障礙、失語、自主神經(jīng)功能受損和通氣障礙等。在2007年抗NMDA 受體腦炎首次被報道，4 例合并畸胎瘤的年輕女性患者表現(xiàn)為急性精神癥狀、意識障礙、癲癇、記憶力下降和通氣障礙[2]，在之后的研究中也表明年輕女性更易受累[10]，本研究的觀察組女性占61%，對照組女性占56%，平均年齡分別為（30.4±10.3）歲、（35.1±12.6）歲，其中合并畸胎瘤患者有3 例?？筃MDA 受體腦炎復(fù)發(fā)是指在至少2 個月的病情緩解期或穩(wěn)定期后，出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)、精神癥狀或原有癥狀的加重，15%～25%的抗NMDA 受體腦炎患者會復(fù)發(fā)[11]，與既往研究結(jié)果類似，本研究隨訪101例抗NMDA 受體腦炎患者，21%的患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，平均隨訪時間為22.7 個月。

抗NMDA 受體抗體腦炎患者復(fù)發(fā)通常表現(xiàn)為典型腦炎癥狀的部分癥狀[5]，本研究觀察組17%復(fù)發(fā)時表現(xiàn)為典型腦炎癥狀，其余患者表現(xiàn)為精神癥狀（59.0%）、記憶力下降（50.0%）、癲癇（27.0%）、意識障礙（9.0%）、腦干-小腦癥狀（14.0%）、運動異常（4.5%），復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)普遍較首發(fā)輕微，觀察組中3例患者首發(fā)入ICU 治療，復(fù)發(fā)未入ICU 治療。觀察組首發(fā)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)達4 例，對照組為4 例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且患者預(yù)后良好（mRS 0～1），表明癲癇持續(xù)狀態(tài)與患者復(fù)發(fā)和預(yù)后并無密切聯(lián)系，研究表明抗體介導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)是可逆轉(zhuǎn)的狀態(tài)，大部分抗NDMA 受體腦炎患者經(jīng)歷癲癇持續(xù)狀態(tài)后仍可得較好的恢復(fù)，癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間和致死結(jié)局無關(guān)[12]。觀察組中1 例復(fù)發(fā)累積腦干、小腦、脊髓和周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、視物成雙、行走不穩(wěn)，頭部MRI 提示顱內(nèi)腦實質(zhì)、頸胸段脊髓多發(fā)脫髓鞘病變，肌電圖提示四肢多發(fā)周圍神經(jīng)脫髓鞘損害，給予靜注人免疫球蛋白與激素聯(lián)合沖擊治療后復(fù)查頭部MRI 提示顱內(nèi)病變消失，癥狀較前好轉(zhuǎn)，出院2 個月后再次復(fù)發(fā)，抗NMDA 受體腦炎合并脫髓鞘病變機制不清，可能遺留后遺癥并且常常復(fù)發(fā)，通常需要聯(lián)合更強的免疫治療[13]，該患者在第3 次復(fù)發(fā)時加用環(huán)磷酰胺后病情穩(wěn)定，未再復(fù)發(fā)。

觀察組56%患者腦脊液細胞數(shù)增多，39%患者腦脊液蛋白升高，72%患者腦電圖結(jié)果異常，與既往研究結(jié)果類似[10]，文獻報道抗NMDA 受體腦炎患者頭部MRI 異常的僅占30%～50%，大部分患者頭部MRI表現(xiàn)通常是輕微的、短暫的、非特異性的[14]，本研究觀察組頭部MRI 異常占50%，對照組頭部MRI 異常占26%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明其顱內(nèi)病變與復(fù)發(fā)關(guān)系不大。觀察組的腦脊液抗NMDAR 抗體陽性率占94%，血清抗體陽性率占29%，經(jīng)McNemar檢驗兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此在評估復(fù)發(fā)時，腦脊液抗NMDA 受體抗體較血清抗NMDA 受體抗體更為敏感。

既往研究發(fā)現(xiàn)，早期使用免疫治療、聯(lián)合二線免疫治療、畸胎瘤的切除可降低復(fù)發(fā)率并改善臨床預(yù)后[3]，本研究觀察組83%的患者首發(fā)給予一線免疫治療，72%的患者預(yù)后良好（mRS 0～1），對照組93%的患者首發(fā)給予一線免疫治療，85%的患者預(yù)后良好（mRS 0～1）。觀察組患者中有2 例首發(fā)誤診為病毒性腦炎，1 例誤診為特發(fā)性癲癇，未使用免疫治療，復(fù)發(fā)后使用一線免疫治療，2 例患者完全康復(fù)（mRS 0），另1 例患者為輕度殘疾（mRS 2）。觀察組有1 例畸胎瘤切除術(shù)后女性，2年前復(fù)發(fā)1 次癲癇并給予靜注人免疫球蛋白沖擊治療后，患者完全康復(fù)（mRS 0）并未再復(fù)發(fā)，對照組2 例畸胎瘤切除術(shù)后女性聯(lián)合一線免疫治療后，患者預(yù)后良好（mRS 0）。觀察組有2 例在復(fù)發(fā)后聯(lián)用二線免疫治療，患者預(yù)后良好（mRS 0～1）。與既往研究不同，本研究的觀察組 與對照組患者免疫治療方式構(gòu)成比無差異，因此早期使用免疫治療、聯(lián)合二線免疫治療是否能降低抗NMDA 受體腦炎的復(fù)發(fā)率還需進一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組的治療結(jié)果構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此抗NMDA 受體腦炎復(fù)發(fā)與否對臨床結(jié)局無顯著影響。

對抗NMDA 受體腦炎的發(fā)病機制仍需進一步研究，對復(fù)發(fā)性抗NMDA 受體腦炎患者應(yīng)早期使用免疫治療，適時聯(lián)合二線免疫治療可改善臨床預(yù)后，抗NMDA 受體腦炎復(fù)發(fā)與臨床結(jié)局及轉(zhuǎn)歸無關(guān)，當(dāng)然未來還需大樣本的前瞻性研究進一步驗證。