經(jīng)肛門(mén)全直腸系膜切除術(shù)在中低位直腸癌中的療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析*

靳鵬輝，胡立冬，李小飛，李惠民，劉文涵，郭天康，馬云濤

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院 普外科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院 肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1-2]，且以中低位直腸癌居多，占直腸癌比例的70%～80%。近年來(lái)，在直腸癌治療的發(fā)展過(guò)程中，仍然是以外科手術(shù)為中心的綜合治療為主流。1982年HEALD等[3]提出全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）的理念，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展發(fā)現(xiàn)，TME能有效地降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，明顯提高患者的生存質(zhì)量，目前已成為治療直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和微創(chuàng)外科理念的深入，開(kāi)放手術(shù)已逐步轉(zhuǎn)向腹腔鏡技術(shù)。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）[4-7]顯示，與傳統(tǒng)開(kāi)放的TME相比，腹腔鏡全系膜直腸切除術(shù)（laparoscopic total mesorectal excision，LaTME）在近期及遠(yuǎn)期療效方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。但LaTME在中低位直腸癌方面仍存在局限性，如TME質(zhì)量控制、環(huán)周切緣陽(yáng)性（circumferential resection margin，CRM）及遠(yuǎn)端切緣風(fēng)險(xiǎn)高，在骨盆狹小、前列腺肥大和肥胖等患者的治療中存在較大的困難[8]。為解決腹腔鏡技術(shù)在中低位直腸癌根治術(shù)中的不足，近幾年一種新的術(shù)式-經(jīng)肛門(mén)全直腸系膜切除術(shù)（transanal total mesorectal excision，TaTME）迅速成為直腸癌手術(shù)治療領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)[4-5]。

2010年SYLLA等[9]首次報(bào)道腹腔鏡輔助TaTME切除直腸癌，TaTME對(duì)治療直腸癌具有較好的短期和中期療效。但是，TaTME在腫瘤病理結(jié)果和圍手術(shù)期方面的結(jié)果是否優(yōu)于LaTME，仍然存在爭(zhēng)議。因此，本研究將采用Meta分析的循證方法，將TaTME和LaTME在治療中低位直腸癌患者中的腫瘤病理結(jié)果和圍手術(shù)期結(jié)局療效進(jìn)行比較，以提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)選取確診為中低位直腸癌的患者，年齡、種族、國(guó)別不限。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為T(mén)aTME；對(duì)照組干預(yù)措施為L(zhǎng)aTME。觀察術(shù)后腫瘤病理學(xué)結(jié)果（腸系膜肉眼觀切除程度、環(huán)周切緣、CRM、獲取的淋巴結(jié)數(shù)、遠(yuǎn)端切除邊緣和陽(yáng)性遠(yuǎn)端切除邊緣）及圍手術(shù)期結(jié)果（術(shù)中并發(fā)癥、中轉(zhuǎn)率、手術(shù)時(shí)間、失血量、術(shù)后并發(fā)癥、再入院、住院時(shí)間、腸梗阻和吻合口漏）。采用RCT、病例對(duì)照（matched case control，MCC）和隊(duì)列研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非中英文文獻(xiàn)；③綜述、摘要和信件等；④無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤不包含主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library，PubMed、EMbase，Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及中國(guó)知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese biology medicine disc，CBMdisc），萬(wàn)方（WanFang Data）和維普（VIP paper check system，VPCS）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2017年2月。其中，The Cochrane Library檢索至2017年第1期。英文檢索詞為“rectal neoplasm OR rectal tumor OR rectal cancer OR cancer of rectum OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor”“transanal OR transanal minimally invasive surgery OR TAMIS OR transanal endoscopic microsurgery OR TEM OR transanal specimen extraction OR natural orifice specimen extractio OR NOSE OR natural orifice transluminal endoscopic surgery OR NOTES OR transanal endoscopic surgical procedure OR peritoneal”“total mesorectal excision OR TME OR proctectomy OR proctocolectomy”。中文檢索詞包括直腸癌、直腸腫瘤、經(jīng)肛門(mén)全直腸切除術(shù)和經(jīng)自然孔道直腸切除術(shù)。為全面檢索文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀全文，對(duì)不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩查，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。所有步驟由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，并獨(dú)立提取資料，如遇分歧，通過(guò)討論解決。主要提取以下資料：第一作者、發(fā)表時(shí)間、年齡、體質(zhì)指數(shù)、樣本量、腫瘤位置及分期、干預(yù)措施、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和主要結(jié)局指標(biāo)等。由兩名研究人員采用NOS量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）獨(dú)立對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Review Manager 5.3版軟件分析。對(duì)二分類(lèi)變量的結(jié)果指標(biāo)，采用比值比（odds ratio，）及其95%可信區(qū)間（95%CI）描述；對(duì)連續(xù)變量的結(jié)果指標(biāo)，采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＜50%，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水平為α=0.05。通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱(chēng)性分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)1 685篇，閱讀題目和摘要剔除不相關(guān)研究1 646篇，閱讀全文39篇，排除26篇，最終納入13篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。最終納入13項(xiàng)相關(guān)性研究[10-22]，共納入859例直腸癌患者，其中TaTME組414例，LaTME組445例，納入研究的基線(xiàn)特征基本一致。所有納入研究的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果范圍為7～8*（*為個(gè)數(shù)越多，納入研究的質(zhì)量越好），表明納入研究的質(zhì)量較好。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3.1 術(shù)后腫瘤病理學(xué)Meta分析結(jié)果5項(xiàng)研究[12，19-22]報(bào)道了腸系膜的肉眼觀察結(jié)局，Meta分析結(jié)果顯示，與LaTME組相比，TaTME組中腸系膜腫瘤切除完整程度較高（=1.75，95%CI=1.02～3.01，P=0.040），見(jiàn)圖2。9項(xiàng)研究[12，16-22]報(bào)道了腫瘤的環(huán)周切緣，Meta分析結(jié)果顯示，TaTME組中腫瘤環(huán)周切緣較LaTME組良好（WMD=0.95，95%CI=0.60～1.31，P=0.000）。9項(xiàng)研究[12-14，17-22]分析顯示，TaTME組中CRM率低于LaTME組（=0.43，95%CI=0.22～0.82，P=0.010），見(jiàn)圖3。8項(xiàng)研究[11，16-22]報(bào)道了遠(yuǎn)端邊緣切除長(zhǎng)度，5項(xiàng)研究[13-14，18，20，22]報(bào)道了遠(yuǎn)端邊緣陽(yáng)性情況，12項(xiàng)研究[10，12-22]報(bào)道了獲取的淋巴結(jié)數(shù)目，但這3個(gè)結(jié)局指標(biāo)在兩組之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別為（WMD=2.12，95%CI=-2.26～6.51，P=0.340）、（=1.14，95%CI=0.19～6.75，P=0.890）和（=0.85，95%CI=-2.97～4.66，P=0.660）。

2.3.2 圍手術(shù)期 Meta分析結(jié)果5項(xiàng)研究[12-13，17，19-20]報(bào)道了術(shù)中并發(fā)癥的情況，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)中并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.94，95%CI=0.30～3.01，P=0.920）。9項(xiàng)研究[11-14，17-20，22]報(bào)道了中轉(zhuǎn)手術(shù)，Meta分析結(jié)果顯示，發(fā)生中轉(zhuǎn)的情況明顯少LaTME組（=0.27，95%CI=0.12～0.59，P=0.001），見(jiàn)圖4。11項(xiàng)研究[10-14，16-20，22]報(bào)道了術(shù)中手術(shù)時(shí)間，綜合分析后發(fā)現(xiàn)，TaTME組的手術(shù)時(shí)間明顯縮短（WMD=-21.38，95%CI=-34.68～-8.08，P=0.002），見(jiàn)圖5。3項(xiàng)研究[10，13，17]分析顯示，TaTME組術(shù)中失血量少于LaTME組，但差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-26.86，95%CI=-56.64～2.91，P=0.080）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literatures

表2 TaTME對(duì)比LaTME治療中低位直腸癌的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis of TaTME versus LaTME in the treatment of middle and low rectal cancer

圖2 兩組中腸系膜腫瘤切除完整程度比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of the integrity of mesenteric tumor resection between the two groups

圖3 兩組中陽(yáng)性環(huán)周切緣比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of the positive circumferential resection margin between the two groups

圖4 兩組中轉(zhuǎn)率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of the conversion rates between the two groups

圖5 兩組手術(shù)時(shí)間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of the operation time between the two groups

關(guān)于兩組的短期療效，6項(xiàng)研究[12，17-20，22]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥的資料，合并結(jié)果顯示，兩組的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.75，95%CI=0.51～1.09，P=0.130）；6項(xiàng)研究[11-12，17，19-20，22]報(bào)道了腸梗阻、7項(xiàng)研究[12，16-20，22]報(bào)道了吻合口漏、7項(xiàng)研究[10，12，14，16-17，19-20]報(bào)道了患者再入院和8項(xiàng)研究[11-12，14，17-20，22]報(bào)道了患者的住院時(shí)間的資料，TaTME組中以上提到的各結(jié)局的發(fā)生率均低于LaTME組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 發(fā)表偏倚

納入的研究在漏斗圖中大致呈對(duì)稱(chēng)分布，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖6。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.6 Funnel plots of the publication bias

3 討論

對(duì)于TaTME這一新型治療直腸癌的手術(shù)方式，其療效是否優(yōu)于LaTME，筆者采用了循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法，對(duì)兩者的療效及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，在腫瘤病理學(xué)方面，TaTME組的腸系膜完整切除率較高，約是LaTME的1.75倍；腫瘤切除標(biāo)本結(jié)果顯示，在TaTME組中，環(huán)周切緣明顯好于LaTME組，而且TaTME組的CRM率低于LaTME組。在圍手術(shù)期方面，TaTME組的中轉(zhuǎn)率和手術(shù)時(shí)間明顯低于LaTME組，但是兩組間的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相似。

一些研究[23-24]顯示，環(huán)周切緣和CRM是直腸癌患者術(shù)后結(jié)局的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，也是患者術(shù)后是否接受輔助放化療的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。隨著TME和CRM概念的提出、推廣和臨床應(yīng)用，直腸癌的總生存期已接近結(jié)腸癌。這使直腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率明顯降低，預(yù)后得到了改善，尤其在中低位直腸癌規(guī)范化診治過(guò)程中，越來(lái)越強(qiáng)調(diào)CRM這一概念。近年來(lái)，環(huán)周切緣成為外科醫(yī)生和病理學(xué)家從不同角度共同關(guān)注手術(shù)根治程度的一個(gè)重要指標(biāo)，而且還是多學(xué)科協(xié)作解決同一個(gè)科學(xué)問(wèn)題的典范。

本結(jié)果證實(shí)，TaTME在治療中低位直腸癌中，可以達(dá)到較好的環(huán)周切緣和較低的CRM率，間接提示：TaTME在直腸癌切除中能達(dá)到完全R0切除的效果。但是，對(duì)于遠(yuǎn)端切緣和遠(yuǎn)端切緣陽(yáng)性率的合并結(jié)果顯示，兩種方法效果相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，后兩種結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果還顯示，納入的研究間存在較大的異質(zhì)性（I2=79%；I2=37%），其原因可能是與腫瘤發(fā)生的位置不同有關(guān)。遠(yuǎn)端切緣報(bào)道的研究中，3項(xiàng)研究[18，20，22]僅納入了低位直腸癌患者，另外5項(xiàng)研究[11，16-17，19，21]納入了中、低位直腸癌患者；而陽(yáng)性遠(yuǎn)端切緣報(bào)道的研究中，1項(xiàng)研究[13]納入了中、低位直腸癌患者，另外4項(xiàng)研究[14，18，20，22]僅納入了低位直腸癌患者，2個(gè)結(jié)局指標(biāo)合并結(jié)果的異質(zhì)性差別較大，間接的表明：腫瘤的發(fā)生部位可能是異質(zhì)性的來(lái)源。而CHEN等[17]研究顯示，腫瘤到齒狀線(xiàn)的距離差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，TaTME在這2個(gè)結(jié)局指標(biāo)方面的真實(shí)療效還需高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步研究。

在圍手術(shù)期的結(jié)果方面，本研究結(jié)果顯示，TaTME和LaTM兩組的住院時(shí)間和再入院率相似，但TaTME組的中轉(zhuǎn)率和手術(shù)時(shí)間明顯低于LaTME組。同樣，也有研究[25]報(bào)道，在TaTME和LaTME組之間的住院時(shí)間和再入院率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110）。FERNANDEZ-HEVIA等[19]和CHEN等[17]兩項(xiàng)研究表明，TaTME的團(tuán)隊(duì)合作和手術(shù)技巧可能是縮短手術(shù)操作時(shí)間的重要原因。與LaTME相比，TaTME具有較低的中轉(zhuǎn)率的主要原因是：TaTME可以克服手術(shù)中患者因骨盆狹窄、前列腺肥大、直腸系膜肥厚或肥胖等不利因素帶來(lái)的手術(shù)視野暴露不佳，從而降低因操作困難引起的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而降低了手術(shù)中轉(zhuǎn)的發(fā)生率。因此，對(duì)于LaTME有上述因素和高風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌患者，TaTME可以作為一種可靠、有效的替代手術(shù)方法。

TaTME手術(shù)是一項(xiàng)顛覆性的手術(shù)技術(shù)，手術(shù)全程操作“自下而上”進(jìn)行，血管離斷、淋巴結(jié)清掃、標(biāo)本游離和消化道重建均經(jīng)肛門(mén)和直腸自然腔道完成，符合經(jīng)自然孔道內(nèi)鏡外科手術(shù)（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念，其在治療直腸癌的安全性方面也是本研究的重點(diǎn)之一。本研究顯示，TaTME和LaTME的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接地提示了兩組患者的再入院率也相當(dāng)。在術(shù)后的并發(fā)癥方面，主要的結(jié)局指標(biāo)包括：腸梗阻、吻合口漏和盆腔臟器的損傷等，研究合并結(jié)果顯示，兩組的腸梗阻、吻合口漏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。由于納入的相關(guān)研究多數(shù)為回顧性研究，證據(jù)支持強(qiáng)度不是很高，不如RCT，其中存在較多的混雜因素，可能不能真實(shí)地反應(yīng)TaTME在治療直腸癌中的安全性。有研究[25]表明，在泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率方面，TaTME組低于LaTME組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究[20]表明，與LaTME組相比，術(shù)后TaTME患者的胃腸道功能無(wú)明顯差別，但是在保護(hù)性功能方面有優(yōu)勢(shì)。此外，關(guān)于這些患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量的研究較少，一項(xiàng)研究[26]顯示，直腸癌患者TaTME術(shù)后6個(gè)月的短期生存質(zhì)量和各項(xiàng)功能結(jié)果相當(dāng)。因此，TaTME在治療直腸癌患者中安全性的真實(shí)情況還需大量的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究有以下優(yōu)勢(shì)：①筆者系統(tǒng)地檢索了中、外醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，并從參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追溯、補(bǔ)充，獲得相關(guān)文獻(xiàn)；②在整個(gè)實(shí)施Meta分析的過(guò)程中，為了減少納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，由兩名研究者獨(dú)立地提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③考慮到研究間的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行了亞組和發(fā)表偏倚分析，使結(jié)果更為可靠。

本研究的局限性：①納入的文獻(xiàn)限于中英文文獻(xiàn)，未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)；②納入的研究中，多數(shù)為回顧性研究，證據(jù)質(zhì)量不高；③由于TaTME是一種新的手術(shù)方式，臨床醫(yī)師的掌握水平不一，對(duì)合并結(jié)果可能造成潛在的影響。

綜上所述，雖然TaTME和LaTME兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)中手術(shù)時(shí)間的減少和中轉(zhuǎn)率的降低將有可能降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；TaTME可以降低CRM的發(fā)生率，可能達(dá)到腫瘤完全切除和腫瘤根治的效果，有可能提高直腸癌患者長(zhǎng)期生存時(shí)間并實(shí)現(xiàn)完全治愈的可能。