內鏡黏膜切除術式活檢對胃淋巴瘤的臨床診斷價值探討*

張吉善，李嶺，張德慶

（1.泰州市姜堰中醫(yī)院 脾胃病科，江蘇 泰州 225500；2.蘇州大學附屬第一醫(yī)院 消化內科，江蘇 蘇州 215006）

原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）原發(fā)于胃黏膜下層的淋巴組織，在結外淋巴瘤中屬于發(fā)病率較高的疾病[1-2]。但在胃原發(fā)性惡性腫瘤中PGL的發(fā)病率僅占2.0%～8.0%左右，其5年生存率明顯高于胃癌，部分早期患者能長期生存[3-4]。黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤[5-8]。臨床診斷方面，PGL缺乏特異的臨床表現與影像學征象，PGL內鏡下常表現為多發(fā)，形態(tài)多樣，缺乏特征性內鏡表現[9-10]。由于PGL起源于黏膜下組織，而內鏡下常規(guī)活檢受取材尺寸及取材深度限制，嚴重影響該疾病的診斷準確率，甚至經多次內鏡活檢仍無法確診的病例也并不少見。因此，針對PGL尋找一種安全有效、診斷率高的臨床診斷方法具有重要的價值與意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月－2018年6月在蘇州大學附屬第一醫(yī)院最終確診的PGL患者86例。年齡31～87歲，平均（47.5±2.6）歲，心肺功能正常。其中，女40例，男46例，男女比例1.15∶1.00，性別比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均簽署知情同意書。86例患者首次內鏡檢查時采取內鏡活檢獲取組織病理者51例，采取內鏡大塊黏膜切除術取得組織病理者35例。所有PGL患者診斷均符合DAWSON標準[11]：①全身體表查體無淺表淋巴結腫大；②白細胞計數正常，分類以分葉核中性粒細胞為主；胸部影像學檢查未見縱隔淋巴結腫大；③外科手術證實除了胃及胃周區(qū)域有淋巴結累及外，無其他區(qū)域肉眼可見的淋巴結侵犯；④肝臟、脾臟形態(tài)、大小及質地均正常。86例患者經病理組織學確診為MALT淋巴瘤67例，DLBCL 19例。MALT組患者平均年齡（47.5±2.9）歲，DLBCL組平均年齡（49.1±3.1）歲，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。MALT組患者中Ⅰ～Ⅱ期51例，Ⅲ～Ⅳ期16例；DLBCL組Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期10例，兩組患者臨床分期比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 MALT組和DLBCL組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data between the MALT group and DLBCL group

1.2 器械

本研究使用Olympus GIF-H290胃鏡，主機型號CV-290。二甲硅油（每1 ml含40 mg二甲硅油，德國柏林化學公司生產，商品名：柏西），一次性內鏡活體取樣鉗（型號：MTN-BF-18，南京微創(chuàng)醫(yī)學科技股份有限公司），一次性使用圈套器（型號：MTNPFS-E-28，南京微創(chuàng)醫(yī)學科技股份有限公司），ERBE高頻電氬氣發(fā)生器。

1.3 方法

86例患者經組織學病理最終確診為PGL，其中51例患者于初診時行內鏡組織活檢，于胃腔病灶處經組織活檢鉗常規(guī)夾取3塊胃黏膜組織送檢病理；35例患者于初診時行內鏡大塊黏膜切除術活檢，取得＞1 cm×1 cm的黏膜組織送檢。內鏡大塊黏膜切除術式活檢后禁食24 h，常規(guī)給予抑酸、止血、補液支持治療；如有遲發(fā)性出血，則行內鏡下止血處理。所有患者內鏡檢查前均完善血常規(guī)、血凝常規(guī)、生物化學檢查和C-13呼氣試驗等相關檢查，病理組織學確診PGL后，完善胸、腹、盆CT以及體表淋巴結超聲等相關檢查。將51例內鏡組織活檢患者設定為A組，35例內鏡大塊黏膜切除術式活檢患者設定為B組，比較兩組間PGL確診率、術后遲發(fā)性出血率以及術后遲發(fā)性穿孔率。

1.4 病理診斷

PGL診斷依據2001版世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）關于淋巴造血組織腫瘤分類標準[12]，通過形態(tài)學觀察結合免疫組化染色來確診。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析，對于連續(xù)型資料，進行正態(tài)性檢驗，如果各組均滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，采用t檢驗進行組間比較，以均數±標準差（±s）表示；若以上條件不滿足則考慮非參數檢驗。對于分類資料，無序分類資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有檢驗均為雙側檢驗。

2 結果

2.1 臨床表現

PGL臨床表現缺乏特異性。其中，上腹不適71例（82.6%），腹脹62例（72.1%），噯氣48例（55.8%）、返酸42例（48.8%）、惡心、納差41例（47.7%）、消瘦及貧血24例（27.9%），消化道出血23例（26.7%）。

2.2 幽門螺桿菌檢測

全部患者均采用C-13呼氣試驗進行幽門螺桿菌（H pylori，HP）檢測，陽性率為53.5%（46/86），MALT組HP陽性率為58.2%（39/67），DLBCL組HP陽性率為36.8%（7/19），MALT組HP陽性率大于DLBCL組，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 PGL內鏡表現

腫脹、顆?；蜾伮肥瘶痈淖兊阮愃莆秆妆憩F（附圖A），DLBCL多形成潰瘍或黏膜下腫瘤樣表現（附圖B），凹陷型MALT在放大內鏡結合窄帶成像（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，MENBI）下可有“豬油苔”、樹枝樣血管以及淋巴濾泡增大等特異性表現（附圖C），PGL經內鏡大塊黏膜切除術式活檢能有效提高診斷準確率（附圖D）。

附圖 淋巴瘤內鏡下典型表現Attached fig. Typical appearance of lymphoma under endoscopy

2.4 內鏡確診率

如表2所示，51例PGL患者經初次內鏡活檢病理免疫組化確診者31例（60.8%），20例初次內鏡活檢未確診者，經后續(xù)多次內鏡活檢或內鏡大塊黏膜切除術式活檢而最終確診。35例經內鏡大塊黏膜切除術式活檢及病理免疫組化確診者34例（97.1%），1例患者呈巨大潰瘍型表現，內鏡大塊黏膜切除術式活檢未能確診，后該患者因消化道大出血行外科手術確診為PGL。內鏡大塊黏膜切除術式活檢對PGL診斷準確率明顯高于內鏡下常規(guī)活檢方式（P＜0.05）。所有患者經內鏡活檢及內鏡大塊黏膜切除術式活檢后，均未發(fā)生術后穿孔，其中1例內鏡大塊黏膜切除術式活檢患者術后發(fā)生遲發(fā)性出血，經內鏡下止血治療后好轉；51例內鏡活檢患者均未發(fā)生遲發(fā)性出血，經內鏡活檢及內鏡大塊黏膜切除術式活檢術后遲發(fā)性出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組淋巴瘤確診方式與術后并發(fā)癥比較Table 2 Comparison of diagnosis and postoperative complications between the two groups

3 討論

隨著消化內鏡技術與病理診斷技術的發(fā)展，包括MALT與DLBCL的PGL臨床診斷，準確率均有了一定的提高。但由于PGL臨床發(fā)病率低，缺乏典型的臨床癥狀，內鏡表現多種多樣，與胃部惡性腫瘤以及胃潰瘍等均鑒別困難，導致PGL常規(guī)內鏡活檢診斷率并不理想[13]。正確的臨床診斷PGL仍是目前面臨的難點。因此，需要內鏡醫(yī)師提高對此類疾病的認識與警惕性，以實現早期診斷早期治療，最終才能有效改善PGL患者的臨床預后。

內鏡檢查是目前診斷PGL最有效的臨床手段，白光內鏡下可以觀察病變的大體形態(tài)、邊界、色澤和分布區(qū)域，典型病灶可以在ME-NBI模式下觀察到“豬油苔”和樹枝樣血管等相對特征性表現。目前，內鏡下獲取黏膜組織進行病理組織學診斷是PGL診斷的金標準[14-15]，常規(guī)內鏡下組織活檢簡便易行，出血風險小，但受組織活檢鉗尺寸、病灶部位、患者配合度及反應等因素限制，內鏡活檢所取材的組織標本普遍偏小、偏淺。PGL系原發(fā)于胃黏膜下層的淋巴組織，取材淺表未達到黏膜下層時，HE切片可能看不到腫瘤細胞。另外，淋巴瘤細胞與低分化或未分化腺癌本來就有一定的鑒別難度，如果黏膜組織取材尺寸偏小，則更讓病理醫(yī)生診斷困難。有報道[16]認為，內鏡下活檢鉗深挖式活檢可以取得黏膜深層的組織，有助于提高診斷準確率。但臨床實際操作時發(fā)現，活檢取得第一塊黏膜組織后，活檢處多有活動性滲血，對后續(xù)在同一位置深挖活檢的準確性有較大干擾，并且同一位置多次活檢所獲取的組織呈碎片化，最終導致其對病理診斷準確性的提高程度并不令人滿意。

PGL臨床診斷誤診率高有以下原因：①PGL臨床發(fā)病率低，缺乏特異性臨床表現和血清學腫瘤標記物；②內鏡表現多樣，缺乏特異性內鏡征象，容易與胃潰瘍、胃癌等相混淆；③常規(guī)內鏡活檢組織較小，取材深度有限，加上病理制片、HE染色和免疫組化流程質控等原因，均容易影響最終病理結果的準確性。內鏡大塊黏膜切除術是在息肉電切術與黏膜注射術的基礎上發(fā)展起來的一種內鏡切除技術，通過黏膜下注射液體產生液體墊效應將黏膜組織抬高，充分分離黏膜層與肌層組織，然后利用圈套器在高頻電流的作用下，將目標黏膜組織完整切除。此技術多用于胃腸道息肉、消化道早癌等內鏡切除治療，但某些消化道黏膜起源且常規(guī)內鏡活檢難以診斷的疑難疾病，亦可以通過內鏡大塊黏膜切除術一次性取得大塊黏膜組織，獲取的黏膜組織從尺寸大小和取材深度均能滿足病理制片以及病理診斷的要求，以求最大限度地提高診斷準確性。內鏡大塊黏膜切除術技術成熟，操作時間短，臨床開展普及率高，符合微創(chuàng)安全理念。因此，除了在內鏡治療上的應用外，內鏡大塊黏膜切除術針對類似PGL臨床診斷疑難的疾病也不失為一個很好的內鏡診斷手段。

PGL中MALT發(fā)病率最高，MALT病灶常為多發(fā)，可以發(fā)生于胃腔的任何部位，歐美學者報道胃竇部多見[17]，但日本學者[18]認為胃腔上部MALT并不罕見。MALT內鏡表現多種多樣，缺乏特異性。在胃MALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，HP感染所扮演的重要角色已經被廣泛認可。相關研究[19]表明，長期感染HP者在易感人群中可罹患獲得性MALT。本研究發(fā)現，MALT患者HP感染率達58.2%，MALT雖然屬于低級別B細胞淋巴瘤，但在多環(huán)節(jié)、多因素誘導下，低級別B細胞淋巴瘤可發(fā)生組織學類型轉變，進而成為DLBCL[20]。有學者[21]報道，大約8.0%的MALT可轉變成DLBCL，且多發(fā)生于MALT晚期患者。在組織學類型轉變過程中，HP或許起到了一定的促進作用。本研究中，DLBCL患者HP感染率達36.8%。因此，有研究[22-23]認為，胃淋巴瘤均需行高精度的HP檢測，如果檢測結果陽性則盡早根除HP，對改善患者預后有一定的臨床意義。

本研究結果顯示，PGL內鏡常規(guī)多點活檢確診率60.8%，內鏡大塊黏膜切除術式活檢確診率97.1%，明顯高于內鏡活檢確診率，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。1例內鏡大塊黏膜切除術式活檢未能確診，因該病例表現為巨大潰瘍，炎癥背景明顯，大量污苔及壞死組織對內鏡大塊黏膜切除術式活檢時選擇病灶的切除部位有一定影響，取材部位選擇不當會嚴重影響病理組織學的診斷與鑒別診斷。內鏡大塊黏膜切除術后的并發(fā)癥有出血、穿孔等，本文只有1例發(fā)生遲發(fā)性出血，經內鏡止血后好轉。筆者認為，術中充分的黏膜下注射產生理想的液體墊，有助于防止術中及術后發(fā)生穿孔，術后創(chuàng)面進行仔細的止血以及電凝處理高風險血管，是預防術后遲發(fā)性出血的重要原因，術后靜脈給予足量的質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）預防出血也有大量文獻研究[24-25]支持。

綜上所述，在規(guī)范操作的前提下，內鏡大塊黏膜切除術作為獲取大塊黏膜組織的內鏡診斷方式是安全、有效的，能夠明顯提高PGL的臨床診斷準確率，值得臨床推廣。