初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助治療的價(jià)值

蔣微琴，陳功

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310003；2.中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸外科，廣東廣州 510060）

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移模式。近年來(lái)，隨著結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）診治理念不斷更新，外科技術(shù)不斷進(jìn)步，多學(xué)科綜合治療（MDT）診療模式廣泛開(kāi)展，臨床實(shí)踐愈加規(guī)范，CRLM療效得以顯著改善。初診時(shí)被MDT判斷為初始可切除的CRLM，其治療原則業(yè)界已經(jīng)基本認(rèn)同，肝切除手術(shù)和化療都是必須的，但關(guān)于手術(shù)和化療的順序，目前尚存爭(zhēng)議，是否給予新輔助治療以及新輔助治療的方案選擇是目前業(yè)界的主要學(xué)術(shù)爭(zhēng)議點(diǎn)。

本文就近年來(lái)初始可切除CRLM新輔助治療有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述。需要強(qiáng)調(diào)的是，隨著對(duì)腸癌生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入和新治療手段的不斷發(fā)展，除手術(shù)以外的各種局部治療手段在CRLM的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，通過(guò)手術(shù)切除，達(dá)到的目標(biāo)是R0狀態(tài)，而如果結(jié)合或完全通過(guò)手術(shù)以外的其他局部治療手段達(dá)到完全損毀腫瘤，此時(shí)我們稱(chēng)之為“無(wú)瘤狀態(tài)”（no evidence of disease，NED）。因此，目前我們對(duì)以肝轉(zhuǎn)移為代表的mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌），對(duì)于初始狀態(tài)的評(píng)估，已經(jīng)從經(jīng)典的判斷是否“可切除”演變?yōu)槭欠瘛翱删植恐委煛?，疾病是否“可R0”也演變?yōu)槭欠瘛翱蒒ED”。因此，本文闡述的所有內(nèi)容，均適用于初始可切除達(dá)R0或可局部治療達(dá)NED狀態(tài)的mCRC肝轉(zhuǎn)移患者。

1 CRLM初始可切除標(biāo)準(zhǔn)的考量和發(fā)展

在討論初始可切除CRLM新輔助治療這個(gè)熱門(mén)話題之前，我們首先要討論一個(gè)核心問(wèn)題：即CRLM“可切除”的標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。近年來(lái)隨著對(duì)結(jié)直腸癌生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的加深，也在推動(dòng)CRLM可切除概念的發(fā)展。目前對(duì)于肝轉(zhuǎn)移可切除性的界定，不僅需要考量外科學(xué)技術(shù)上是否可切除，更要考慮腫瘤生物學(xué)行為的可切除性。而在臨床實(shí)踐中，或者NCCN指南中，當(dāng)我們討論是否“可切除”，往往是一種單純技術(shù)上的考量。目前的共識(shí)認(rèn)為，只要所有病灶能夠得到R0切除，同時(shí)保證有足夠的殘余肝體積就認(rèn)為是可切除。由此可見(jiàn)，單純從技術(shù)層面考量，“可切除性”存在兩個(gè)不足：第一，帶有很大的主觀性，受到不同中心臨床體量，不同外科醫(yī)生技術(shù)水平等因素的影響；第二，大量的循證數(shù)據(jù)表明，并不是所有技術(shù)上可切除的肝轉(zhuǎn)移患者都能從手術(shù)中獲益，約70%～80%的患者會(huì)在切除術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，如何安排圍手術(shù)期治療，降低術(shù)后復(fù)發(fā)顯得尤為重要。

圖1 初始可切除CRLM的治療模式

在2016版ESMO指南里明確提出，對(duì)于初始可切除CRLM要從“外科技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度進(jìn)行考量[1]，其中外科技術(shù)分為“容易切除”和“困難切除”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為“極好”“好”和“差”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為評(píng)判的多個(gè)因素。目前暫無(wú)明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)用于客觀判斷腫瘤的生物學(xué)預(yù)后，諸多研究團(tuán)隊(duì)提出了不同的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但目前最為臨床常用的是1999年MSCKK學(xué)者Fong等[2]提出的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CRS），其主要囊括五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血癌胚抗原（CEA）水平。筆者認(rèn)為，越是切除困難，或者具有多個(gè)腫瘤學(xué)預(yù)后不良因素的患者，在進(jìn)行“是否手術(shù)”以及“何時(shí)手術(shù)”的臨床決策時(shí)，需要考量的因素越多。除了CRS中的各個(gè)臨床病理因素以外，基因狀態(tài)及術(shù)前新輔助治療的療效都應(yīng)該考慮在內(nèi)。因此，國(guó)內(nèi)學(xué)者也在此基礎(chǔ)上提出了腫瘤生物學(xué)評(píng)分（tumor biology score，TBS）的概念，即結(jié)合CSR評(píng)分+基因狀態(tài)+化療敏感性，構(gòu)成了TBS[3]。只有外科技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)上可切除，同時(shí)腫瘤生物學(xué)評(píng)分良好的患者，才是真正“可切除”的CRLM，選擇這些患者進(jìn)行手術(shù)切除才有最大的獲益。

因此，在判定CRLM是否初始可切除時(shí)，一定要由腫瘤外科（包括結(jié)直腸外科、肝臟外科和胸外科）、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療和影像學(xué)科等醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來(lái)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。而MDT初判為外科技術(shù)上初始可切除的CRLM患者，其切除的時(shí)機(jī)，即直接手術(shù)還是借助新輔助治療評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為后再手術(shù)？新輔助治療方案的強(qiáng)度？新輔助治療中進(jìn)展的患者應(yīng)該如何把握手術(shù)機(jī)會(huì)？這些問(wèn)題將是本文討論的重點(diǎn)。

2 初始可切除CRLM新輔助治療的適應(yīng)證

2.1 初始可切除CRLM的治療模式

初診時(shí)被MDT判斷為可切除的CRLM的治療模式，業(yè)界已經(jīng)基本認(rèn)同，單純手術(shù)切除是不夠的，該類(lèi)患者的治療應(yīng)該是手術(shù)切除聯(lián)合圍手術(shù)期化療，才能最大化地為患者創(chuàng)造生存獲益；因?yàn)楦无D(zhuǎn)移瘤單純手術(shù)切除以后，幾乎2/3的患者會(huì)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。來(lái)自歐洲的EORTC 40983試驗(yàn)（EPOC）已經(jīng)證明，和單純手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移瘤相比，圍手術(shù)期化療（術(shù)前和術(shù)后個(gè)3個(gè)月的FOLFOX4）提高了9.2%的3年無(wú)瘤生存（DFS）[5]，這是第一項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明了可切除的CRLM，肝切除聯(lián)合圍手術(shù)期化療能較單純手術(shù)提高生存率。

可切除CRLM的治療中，肝切除手術(shù)和化療都是必須的，但關(guān)于手術(shù)和化療的順序，目前尚存爭(zhēng)議，如圖1所示，這類(lèi)患者的治療策略有兩條臨床路徑，一是直接手術(shù)，術(shù)后輔助化療；一是術(shù)前化療（新輔助化療），然后手術(shù)切除，再予術(shù)后輔助化療。該兩條路徑唯一不同的就在于是否給予新輔助化療，這也是目前業(yè)界的主要學(xué)術(shù)爭(zhēng)議點(diǎn)。遺憾的是，目前全球尚未有大型III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）數(shù)據(jù)來(lái)支持，EPOC試驗(yàn)也回答不了這個(gè)問(wèn)題，正在進(jìn)行的美國(guó)NSABP C-11試驗(yàn)有望能回答該問(wèn)題，值得期待幾年后的數(shù)據(jù)發(fā)布。值得期待的還有，目前在我國(guó)也有兩項(xiàng)類(lèi)似的臨床研究正在進(jìn)行，也試圖回答在初始可切除的CRLM治療中，新輔助治療先行或術(shù)后再行輔助化療孰優(yōu)孰劣。

2.2 新輔助治療適應(yīng)證

是否行新輔助治療各有利弊。其優(yōu)點(diǎn)主要包括：治療潛在肉眼不可見(jiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶；判斷腫瘤對(duì)系統(tǒng)治療的療效以判斷患者的總體預(yù)后；體內(nèi)藥敏試驗(yàn)有助于制定術(shù)后治療計(jì)劃；于術(shù)前給患者提供了一個(gè)“生物學(xué)等待窗口期（window of biological waiting）”，篩選出快速進(jìn)展者以避免不必要的手術(shù)。而新輔助治療也存在潛在的缺點(diǎn)：化療誘導(dǎo)的肝損傷，包括奧沙利鉑引起的肝竇損傷和伊立替康引起的脂肪性肝炎，增加了手術(shù)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)；新輔助方案的選擇存在主觀性，腫瘤因新輔助治療不敏感早期進(jìn)展，錯(cuò)過(guò)了“手術(shù)機(jī)會(huì)的窗口期”（window of opportunity）；化療獲得完全緩解導(dǎo)致病灶消失，使得手術(shù)切除范圍難以界定，從而變?yōu)榱硪环N意義上的“不可切除”。由此可見(jiàn)，新輔助化療就像一把雙刃劍，臨床上如何甄別適宜新輔助化療或直接手術(shù)的患者群體就顯得尤為重要。

轉(zhuǎn)移瘤切除的技術(shù)困難程度和腫瘤學(xué)的預(yù)后因素特征是考慮是否適宜新輔助化療的最主要影響因素。根據(jù)上述CRS評(píng)分系統(tǒng)，NCCN指南就提出，“總體具有良好預(yù)后因素的明顯可切除肝轉(zhuǎn)移瘤患者，直接手術(shù)的臨床獲益可能要?jiǎng)龠^(guò)新輔助縮小腫瘤的獲益。相反，對(duì)于那些交界性可切除的患者，術(shù)前新輔助化療可能更適合。而且，對(duì)那些從未化療或過(guò)去12個(gè)月內(nèi)未曾化療的患者，新輔助化療的臨床獲益可能更大”（NCCN結(jié)直腸癌指南2009版）[6-7]。而ESMO專(zhuān)家指南則給出了更具體的建議[8]，以下因素中具有超過(guò)一項(xiàng)者（即CRS≥2分），推薦先行新輔助化療后再手術(shù)切除：轉(zhuǎn)移灶＞ 3個(gè)；最大徑≥5 cm；轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)距離原發(fā)灶切除的時(shí)間＜ 12個(gè)月（同時(shí)性轉(zhuǎn)移為0個(gè)月）；原發(fā)瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；CEA升高。多項(xiàng)研究表明，CRS評(píng)分高危復(fù)發(fā)患者，新輔助化療相對(duì)臨床獲益更大。由此可見(jiàn)，NCCN與ESMO兩大指南在新輔助治療的適應(yīng)證這一命題上，逐漸趨于一致，達(dá)成共識(shí)。

2.3 新輔助治療的療程

新輔助治療的目的，更多的是對(duì)可切除轉(zhuǎn)移性腫瘤生物學(xué)的觀察與篩選，而不是對(duì)不可切除轉(zhuǎn)移性腫瘤的強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化，因此，其療程一般限于2～3個(gè)月，從而避免藥物導(dǎo)致的肝臟毒性。接受新輔助治療的患者應(yīng)該得到MDT的詳細(xì)監(jiān)測(cè)，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、影像學(xué)醫(yī)生、外科醫(yī)生以及患者需要進(jìn)行密切的溝通，以利尋找最佳的手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)，避免出現(xiàn)化療無(wú)效，腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，也要避免過(guò)度化療讓腫瘤完全消失而無(wú)法切除。

3 新輔助治療的方案選擇

在各大指南對(duì)于新輔助治療適應(yīng)證的推薦基本趨于一致的同時(shí)，關(guān)于新輔助治療的方案推薦及是否加用靶向藥物再次成為分歧。

3.1 NCCN向左——?jiǎng)h除靶向藥物的推薦

關(guān)于可切除疾病的術(shù)前新輔助治療的方案推薦，2004年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療[9]；2008年KRAS與EGFR單抗的關(guān)系被明確以后，2009年NCCN也推薦西妥昔單抗（Cet）用于該領(lǐng)域KRAS野生型患者的治療[6-7]。此后直到2016年，NCCN指南對(duì)于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療均維持同樣的推薦：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet（KRAS/RAS野生型），即2017年以前的NCCN指南并不排斥靶向藥物用于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療。事實(shí)上，該領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是很少的。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性III期RCT就是NEW EPOC研究[10]，術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX+西妥昔單抗（Cet）對(duì)比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)3個(gè)月與術(shù)前治療相同的治療，研究期待西妥昔單抗能進(jìn)一步提高療效。然而事與愿違，研究是陰性的，Cet根本沒(méi)帶來(lái)生存獲益，當(dāng)研究觀察到比預(yù)期要少一半的終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)，Cet組的PFS已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8個(gè)月vs24.2個(gè)月，HR1.50，95%CI1.00～2.25，P＜0.048）。因此，NCCN從2015年起就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說(shuō)明：“對(duì)于潛在可切除的患者使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議”。而另一個(gè)靶向藥物Bev在該領(lǐng)域至今尚未進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)前瞻性RCT研究，報(bào)道的都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。

從上可以看出，新輔助治療是否加用靶向治療一直沒(méi)有很好的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而NCCN既往的“化療±靶向”的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做“晚期疾病”中的一種特殊情況來(lái)看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為“FOLFOX/CAPEOX（2A類(lèi)證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類(lèi)證據(jù)）”[11]，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學(xué)回歸，但事實(shí)上這是合理的嗎？

3.2 ESMO向右——增加靶向藥物的推薦

圖2 ESMO指南：初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略

也許是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒(méi)有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略的選擇上，做了比較大的更改，明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度進(jìn)行考量（圖2）[1]?？傮w來(lái)說(shuō)，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS 0～1分患者，對(duì)于CRS 2分左右的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，屬于預(yù)后“好”組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對(duì)于CRS 3分以上的高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)后屬于“差”組別，此時(shí)ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了，2016版ESMO指南指出“技術(shù)上容易切除但伴有一個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素的mCRC，對(duì)于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機(jī)會(huì)要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨(dú)或聯(lián)合Bev”，對(duì)于這條推薦，ESMO專(zhuān)家組給出的證據(jù)級(jí)別為V級(jí)，屬于最低等級(jí)的“未設(shè)對(duì)照的研究、病例報(bào)告或?qū)＜矣^點(diǎn)”，但專(zhuān)家組對(duì)此的共識(shí)度卻是最高級(jí)別的（＞ 75%），說(shuō)明對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，盡管沒(méi)有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達(dá)成廣泛的業(yè)界共識(shí)。

3.3 新輔助方案選擇之我見(jiàn)

關(guān)于“初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物”這個(gè)熱門(mén)話題，國(guó)際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個(gè)向左，一個(gè)向右，分歧再起，那我們應(yīng)該如何來(lái)看這個(gè)問(wèn)題呢？筆者個(gè)人更加支持ESMO指南的觀點(diǎn)，對(duì)于NCCN的這個(gè)更新，我們需要謹(jǐn)慎對(duì)待，理由如下。

這就是“可切除”的標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。如果從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的角度出發(fā)，要仔細(xì)剖析“初始可切除mCRC”新輔助治療領(lǐng)域的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于“可切除”的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究和臨床實(shí)踐使用的標(biāo)準(zhǔn)從來(lái)都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以“手術(shù)切除”為主要目標(biāo)的臨床RCT研究，也許是為了研究設(shè)計(jì)、開(kāi)展的方便，均把“可切除肝轉(zhuǎn)移”定義為“數(shù)目＜ 5個(gè)”，比如EPOC研究里全部病例都是轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜ 4個(gè)的，NEW EPOC研究里75%的病例也是＜ 4個(gè)的，因此，這樣的研究結(jié)果，當(dāng)要應(yīng)用到臨床實(shí)踐時(shí)，也要看看適用的“可切除”病例是不是類(lèi)似的？事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，或者NCCN指南中，討論的“可切除”往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說(shuō)，沒(méi)有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數(shù)目5個(gè)或更多的病例（ESMO指南中的‘預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中也被視為“可切除”，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于“不可切除”病例，因此，將EPOC、NEW EPOC的結(jié)果完全套用于這些‘預(yù)后差’的可切除病例，顯然是不合理的。

總之，關(guān)于“初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略”這個(gè)話題，筆者強(qiáng)烈建議采信ESMO指南的觀點(diǎn)來(lái)看待這一問(wèn)題，一定要從“技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“預(yù)后信息”兩個(gè)維度來(lái)參考決策，對(duì)于預(yù)后很差的技術(shù)上“可切除”mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。

4 新輔助治療進(jìn)展后的治療策略

新輔助治療除了減少微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)概率之外，另一個(gè)很重要的意義，在于術(shù)前給初始可切除的患者提供了一個(gè)“生物學(xué)等待窗口期”，甄別治療中快速進(jìn)展者，避免不必要的手術(shù)之苦。EPOC研究中，新輔助治療組和直接手術(shù)組，最后接受R0切除的比例是一樣的。新輔助治療為我們篩選出13%在治療中進(jìn)展的患者以免除手術(shù)之苦；而直接手術(shù)組，有相應(yīng)比例患者在開(kāi)腹后發(fā)現(xiàn)進(jìn)展而白白承受開(kāi)關(guān)手術(shù)之苦！據(jù)報(bào)道，大約有30%的CRLM患者在新輔助治療中進(jìn)展，這其中包括增大SD，即病灶增長(zhǎng)＜ 20%的患者[12]。這部分患者接受手術(shù)治療其生存較治療有效的患者差，但我們無(wú)從知道，如果這部分患者不接受手術(shù)而僅接受姑息治療其結(jié)局會(huì)如何？此外，大約有25%的患者在新輔助治療停藥等待手術(shù)的間隔中進(jìn)展，有研究報(bào)道，術(shù)前停藥間期≤8周即進(jìn)展的患者生存不超過(guò)2年，不宜手術(shù)[13]。

目前關(guān)于該命題，全球尚未有大型III期RCT數(shù)據(jù)來(lái)支持。2012年的一項(xiàng)大型回顧性研究共納入2 143例接受新輔助治療的CRLM，大約有8.2%的患者在治療中明顯進(jìn)展，療效評(píng)價(jià)PD，其接受切除術(shù)后5年OS達(dá)到35%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于姑息治療的生存[14]。因此該研究得出結(jié)論：新輔助治療中腫瘤進(jìn)展不是CRLM切除術(shù)的絕對(duì)禁忌證。此外，該研究分析表明，新輔助治療的方案以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)似乎優(yōu)于單純5-Fu或伊立替康為基礎(chǔ)的方案，使用靶向藥物能顯著降低新輔助治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，有研究者結(jié)合CRS評(píng)分與新輔助治療反應(yīng)情況對(duì)患者行切除術(shù)后的預(yù)后進(jìn)行分析，其結(jié)果表明，對(duì)于CRS評(píng)分≥3分的高危患者，如果新輔助治療中進(jìn)展，行切除術(shù)后5年生存僅10.2%，接近姑息治療[12]。同時(shí)該研究通過(guò)多變量分析顯示，一線治療進(jìn)展的患者，對(duì)二線治療的反應(yīng)性是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，左右半、基因狀態(tài)等很多因素也會(huì)對(duì)新輔助治療進(jìn)展后的治療策略造成影響，但這些結(jié)果均僅限于單中心小樣本回顧性研究。此外，還要具體分析進(jìn)展的情況，是原有病灶增大的進(jìn)展而無(wú)新發(fā)病灶，還是出現(xiàn)新發(fā)病灶的進(jìn)展，原則上，在筆者的臨床實(shí)踐中，前者繼續(xù)采用手術(shù)/局部治療的可能性要大于后者。

由此可見(jiàn)，新輔助治療給予腫瘤一個(gè)“生物學(xué)等待窗口期”，術(shù)前新輔助治療進(jìn)展并非手術(shù)禁忌，低危（CRS評(píng)分0～2分）患者即使新輔助治療中進(jìn)展仍然可以從手術(shù)中獲益。對(duì)于這部分患者，新輔助治療的意義可能在于體內(nèi)藥敏試驗(yàn)讓患者免于術(shù)后已被證明無(wú)效的系統(tǒng)治療，達(dá)到NED后嚴(yán)密隨訪可能是更好的選擇。高危患者（CRS評(píng)分≥3分）在新輔助治療中進(jìn)展，應(yīng)選擇更強(qiáng)的二線系統(tǒng)治療方案，以最大化控制腫瘤，此時(shí)增加靶向藥物可能有助于更加精準(zhǔn)地篩選出生物學(xué)行為良好并適于積極局部治療的患者。

5 結(jié)語(yǔ)

基于“外科技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度進(jìn)行考量的初始可切除CRLM分層十分有必要，能進(jìn)一步將外科技術(shù)上可切除的患者中的不同預(yù)后群體區(qū)分開(kāi)來(lái)，并據(jù)此篩選出需要新輔助治療的患者，制定治療策略，選擇不同強(qiáng)度的治療方案，達(dá)到“整合資源，分層施治”?？傮w上說(shuō)，越是切除困難、預(yù)后不佳的患者，新輔助治療及其方案對(duì)于初始可切除的CRLM患者生物學(xué)篩選的意義更大。在整個(gè)診療過(guò)程中是否堅(jiān)持MDT討論、協(xié)作，是治療成功與否的關(guān)鍵。