奧卡西平聯(lián)合拉莫三嗪對癲癇患兒NSE、GFAP水平的影響

曾芳，任曉幸，黎玉環(huán)

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.彩超室，河南 鄭州 450052；3.宜昌市 第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 宜昌 443000）

癲癇好發(fā)于兒童及青少年，小兒癲癇多表現(xiàn)為猝然昏撲，不省人事，四肢抽搐，口吐白沫，嚴(yán)重情況下可影響患者的認(rèn)知能力。長期、系統(tǒng)及合理地選擇和服用抗癲癇藥物可有效控制患者癲癇的發(fā)作并能保護(hù)患者認(rèn)知功能[1]。目前，臨床常用藥物為奧卡西平，有研究指出奧卡西平對保護(hù)患者的認(rèn)知能力療效欠 佳[2]。近年來，拉莫三嗪逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，認(rèn)為其可通過抑制顱內(nèi)興奮性氨基酸的釋放，有效抑制因電刺激、戊四氮引起的驚厥發(fā)作，從而對癲癇起到治療作用。此外，癲癇患者腦損傷的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對預(yù)防或減少癲癇再發(fā)作及后遺癥有重要意義，但癲癇發(fā)病形式的多樣性、發(fā)作時(shí)間的難預(yù)測性及易患人群的特殊性，大大增加了臨床對癲癇的診斷與鑒別的難度[3-4]。有研究指出對癲癇患者血液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）、膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）進(jìn)行檢測可早期有效地反映其腦損傷程度，可作為癲癇早期診斷的指標(biāo)[5-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的94 例癲癇患兒作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒隨機(jī)分為對照組與觀察組，各47 例。觀察組患兒中男性25 例，女性22 例；年齡2～6 歲，平均（2.79±2.38）歲；平均病程（2.93±0.36）個(gè)月。對照組患兒中男性23 例，女性24 例；年齡2～5 歲，平均（2.75±0.36）歲；平均病程（2.87±0.49）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床診療指南》中癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)顱腦CT、MRI、腦電圖、腦磁圖及頸內(nèi)動(dòng)脈注射異戊巴比妥實(shí)驗(yàn)確診為癲癇；③年齡＜12 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝及腎功能嚴(yán)重不全者；②合并惡性腫瘤、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎蹖Ρ狙芯恐械乃幬镞^敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽訂知情同意書。

1.2 方法

對照組患兒予以奧卡西平片（H20051518，北京四環(huán)制藥有限公司），起始用量為8～10 mg/（kg·d），2 次/d，根據(jù)病情每隔1 周逐漸加量，增加幅度≤ 600 mg/次，最大量≤2 400 mg/d。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上予口服拉莫三嗪片（H20110023，英國葛蘭素史克制藥公司），起始用量為0.15 mg/（kg·d），1 次/d，連續(xù)服用2 周，隨后加量至0.3 mg/（kg·d），1 次/d，此后根據(jù)患兒病情，每隔1 周逐漸加量至維持量1～5 mg/（kg·d）。兩組患兒治療時(shí)間均為6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)患兒治療期間癲癇發(fā)作頻率對臨床療效進(jìn)行評估，治療期間未出現(xiàn)癲癇發(fā)作為完全控制；癲癇發(fā)作頻率明顯下降＞75%為顯效；發(fā)作頻率下降＞50%為有效；發(fā)作頻率下降＜50%為無效?？傆行剩?/p>

1.3.2 腦電圖 分別在治療前后采用EEG 數(shù)字化腦電圖及腦電地形圖儀（南京恒騰電子科技有限公司）對患兒腦電圖進(jìn)行檢測，調(diào)節(jié)時(shí)間常數(shù)為0.3 s，靈敏度為10μv/mm，檢測5 min 患兒清醒、安靜平臥位狀態(tài)下的腦電地形圖，記錄0.8～3.8、4.0～7.8、8.0～12.8 及13.0～30.0 Hz（β）的功率，統(tǒng)計(jì)患兒在5 min 內(nèi)的放電次數(shù)。

1.3.3 血清指標(biāo) 治療前后分別用真空采血管（不含抗凝劑）采集患兒靜脈血約5 ml，充分靜置后，以2 000 r/min 離心10 min，分離出血清待測，采用多功能酶標(biāo)儀對血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein,hs-CRP）及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）進(jìn)行檢測。采用Wintobe 短管法檢測血細(xì)胞比容（Hematocrit,HCT）。采用ELISA 法檢測NSE，嚴(yán)格按ELISA 試劑盒（深圳晶美生物工程有限公司）說明書操作。采用ELISA 法檢測GFAP，嚴(yán)格按ELISA 試劑盒（武漢博士德公司）說明書 操作。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察記錄兩組患兒出現(xiàn)的皮疹、發(fā)熱、嗜睡及惡心嘔吐等不良反應(yīng)，并及時(shí)予以對癥 處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料比較

兩組患兒臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較 （n=47）

2.2 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒完全控制24 例，顯效5 例，有效 6 例，無效12 例，總有效率為91.49%；對照組患兒完全控制29 例，顯效9 例，有效5 例，無效4 例，總有效率為74.47%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.260，P=0.001）。

2.3 兩組患兒腦電圖各頻段功率比較

對照組患兒治療前后腦電圖δ、α 及β 頻段功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.035、0.744 和0.086，P=0.914、0.518 和0.971），研究組患兒治療前后腦電圖δ、α 及β 頻段功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.051、0.917 和0.073，P=0.844、0.698 和0.802），對照組和研究組患兒治療前后腦電圖θ 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.215 和7.019，P=0.013 和0.006）。兩組患兒治療前腦電圖δ、θ、α 及β 頻段功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患兒治療后腦電圖θ 頻段功率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組患兒血清相關(guān)指標(biāo)比較

研究組患兒治療前后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=22.732、17.148、16.472、19.108、11.973和21.457，均P=0.000），對照組患兒治療前后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.043、15.288、13.022、17.318、14.633 和20.397，均P=0.000），兩組患兒治療后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組患兒中出現(xiàn)皮疹1 例，消化道癥狀1 例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.51%，對照組患兒中出現(xiàn)皮疹2 例，消化道癥狀2 例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀6 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.28%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.431，P=0.011）。

表2 兩組患兒腦電圖各頻段功率比較 （n=47，Hz，±s）

表2 兩組患兒腦電圖各頻段功率比較 （n=47，Hz，±s）

δ θ α β組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 11.03±1.23 11.12±1.15 21.18±3.12 19.00±2.87 30.69±4.29 29.95±4.12 8.41±1.20 8.32±1.23觀察組 11.04±1.22 11.11±1.19 21.15±3.20 17.06±2.07 30.57±4.32 30.05±4.13 8.43±1.21 8.41±1.22 t 值 0.040 0.041 0.046 3.759 0.853 0.118 0.080 0.356 P 值 0.969 0.967 0.963 0.000 0.396 0.907 0.936 0.723

表3 兩組患兒血清相關(guān)指標(biāo)比較 （n=47，±s）

表3 兩組患兒血清相關(guān)指標(biāo)比較 （n=47，±s）

TNF-α/（pg/ml） hs-CRP/（mg/L） Hcy/（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 130.57±15.24 54.29±5.27 10.51±1.23 8.01±1.05 21.65±2.67 16.54±2.01觀察組 130.71±15.31 28.64±2.63 10.89±1.19 4.91±0.51 22.31±2.54 10.83±1.17 t 值 0.044 29.856 1.522 18.206 1.246 16.832 P 值 0.965 0.000 0.131 0.000 0.216 0.000組別

續(xù)表3

3 討論

我國小兒癲癇的發(fā)病率約為3.45%，小兒癲癇是造成兒童腦損傷的首要原因，嚴(yán)重影響患兒的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量[8-9]。近年來，臨床中采用奧卡西平治療小兒癲癇，療效確切，但仍難以抑制神經(jīng)元的異常放電，導(dǎo)致癲癇的反復(fù)發(fā)作。拉莫三嗪可有效抑制顱內(nèi)興奮性氨基酸的釋放，抑制癲癇發(fā)作。本研究聯(lián)合兩種藥物對癲癇患兒治療6 個(gè)月后，其治療總有效率達(dá)91.49%，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8.51%，而單純使用奧卡西平的患兒其有效率為74.47%，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.28%。結(jié)果表明聯(lián)合兩種藥物可有效提高癲癇患兒的療效，同時(shí)減少治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

腦電圖是評價(jià)癲癇患者病情的常用檢查之一，有研究指出癲癇患兒腦電圖的θ 頻段功率較健康人顯著增高[10]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)治療后觀察組患兒θ頻段功率低于對照組，其原因考慮與聯(lián)合服用拉莫三嗪相關(guān)。奧卡西平的主要作用成分為10-單羥基代謝物，可阻斷Na+通道、增加K+電導(dǎo)和調(diào)節(jié)高電壓依賴的Ca+通道，使過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜得以恢復(fù)，抑制神經(jīng)元異常放電，從而達(dá)到抗癲癇的作用。谷氨酸在癲癇的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，拉莫三嗪可以抑制病理性的谷氨酸釋放[11]。因此兩者聯(lián)合使用顯著增加了癲癇的療效，在腦電圖中則表現(xiàn)為θ 頻段功率明顯下降。

牛新艷等[12]研究報(bào)道癲癇發(fā)作過程中血TNF-α、hs-CRP 及Hcy 等炎癥指標(biāo)均升高。陳海燕等[13]報(bào)道HCT 相關(guān)的代謝異?？捎绊懓d癇炎癥變化。本研究中，經(jīng)治療后兩組患兒上述各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均有所下降，但觀察組患兒下降更加明顯。結(jié)果表明，聯(lián)合兩種藥物治療可有效減輕炎癥反應(yīng)，減少癲癇發(fā)作頻率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

NSE 是神經(jīng)損傷的標(biāo)志物[14]。仲婷等[15]研究報(bào)道癲癇發(fā)作者血清NSE 水平增高。GFAP 是星形膠質(zhì)細(xì)胞特征性標(biāo)記物，星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化可致其調(diào)節(jié)K+穩(wěn)態(tài)的功能喪失，造成神經(jīng)元異常興奮和癲癇反復(fù)發(fā)作。李怡靜等[16]報(bào)道癲癇患兒病情發(fā)作后血清GFAP 水平顯著升高，并且與患兒藥物治療效果密切相關(guān)。宋玉成等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清GFAP 水平與棘波指數(shù)呈正相關(guān)，提示癲癇放電會(huì)導(dǎo)致GFAP 水平表達(dá)上調(diào)，繼而導(dǎo)致神經(jīng)損傷。本研究顯示經(jīng)治療后兩組患兒NSE、GFAP 水平均有所下降，但觀察組患兒下降更加明顯，結(jié)果表明聯(lián)合兩種藥物治療可更好地恢復(fù)癲癇患兒腦損傷，改善患兒預(yù)后。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合拉莫三嗪可有效提高癲癇的療效，改善機(jī)體炎癥情況，減少服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，恢復(fù)患兒腦損傷程度及認(rèn)知能力，值得在臨床中推廣應(yīng)用。