甲狀腺自身抗體對放射性碘治療甲狀腺功能亢進癥療效的影響

陳燕云，吳乃君，鄒英楠，金思彤，于鵬

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000）

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢）是常見的一種自身免疫性疾病，其產(chǎn)生的多種自身抗體，可影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。近年來，放射性碘（131I）治療甲亢受到內(nèi)分泌和核醫(yī)學(xué)學(xué)界專家的關(guān)注，但關(guān)于甲亢患者體內(nèi)不同抗體對131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸的研究甚少，且對此轉(zhuǎn)歸差異的原因及處理意見不盡相同。因此，本研究通過觀察和比較甲亢患者治療前不同甲狀腺自身抗體與131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，為指導(dǎo)臨床治療甲亢提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2017年4月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的194 例經(jīng)131I 治療的甲亢患者作為研究對象。根據(jù)治療前甲狀腺自身抗體結(jié)果分為A 組[促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）均陰性）]19 例、B 組（TRAb 陽性、TPOAb 陰性）40 例、C 組（TRAb 陰性、TPOAb 陽性）26 例及D 組（TRAb、TPOAb 均陽性）109 例。A、B、C 及D 組平均年齡分別為（42.05±14.64）、（40.48±13.67）、（43.38±13.32） 及（38.93±10.70）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)（葛均波等主編的8 版內(nèi)科學(xué)中甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)）；②131I 治療甲亢1年； ③各種資料完整，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能如期隨訪；②妊娠哺乳。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 樣本標(biāo)本采集 應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法及放射免疫測定研究對象晨起空腹靜脈血清中促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸、血清游離甲狀腺素、血清總?cè)饧谞钕僭彼?、血清總甲狀腺素、TRAb 及TPOAb，治療前及治療后第1、3、6 及9 個月和1年各監(jiān)測1 次。

1.2.2 臨床轉(zhuǎn)歸判斷 甲亢患者經(jīng)131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸分為有效（甲狀腺功能正常者、甲狀腺功能減退者）和無效（甲狀腺功能亢進者）。甲亢患者經(jīng)131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸評價標(biāo)準(zhǔn)見《臨床醫(yī)療指南》核醫(yī)學(xué)分冊[1]。

1.2.3 放射性碘的劑量131I 劑量（mci）=甲狀腺重量（g）×每克甲狀腺組織期望131I 的劑量（mci/g）/最高攝锝率（%），并根據(jù)醫(yī)生觸診、甲狀腺彩超結(jié)果及患者年齡等因素加減。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，進一步兩兩比較用Post hoc testing 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別構(gòu)成情況

A 組：男性4 例（9.52%），女性15 例（9.87%）；B 組：男性9 例（21.43%），女性31 例（20.39%）； C 組：男性5 例（11.91%），女性21 例（13.82%）；D 組：男性24 例（57.14%），女性85 例（55.92%）。4 組性別構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 一般資料比較

4 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 甲亢患者不同甲狀腺自身抗體與131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

不同甲狀腺自身抗體經(jīng)131I 治療后的臨床轉(zhuǎn)歸不同（χ2=30.474，P=0.000）。經(jīng)131I 治療1年的甲亢患者總有效率可達80.4%，其中52.0%患者甲狀腺功能降至正常，28.4%患者發(fā)展為甲減，19.6%患者仍為甲亢；A 組患者有效率達78.9%，其中68.4%患者甲狀腺功能降至正常，10.5%患者發(fā)展為甲減，21.1%患者仍為甲亢；B 組患者有效率達55.0%，其中42.5%患者甲狀腺功能降至正常，12.5%患者發(fā)展為甲減，45.0%患者仍為甲亢；C 組患者有效率達92.3%，其中42.3%患者甲狀腺功能降至正常，50.0%患者發(fā)展為甲減，7.7%患者仍為甲亢；D 組患者有效率達87.1%，其中55.0%患者甲狀腺功能降至正常，32.1%患者發(fā)展為甲減，12.8%患者仍為甲亢。不同甲狀腺自身抗體甲亢患者經(jīng)131I 治療后臨床轉(zhuǎn)歸中甲狀腺功能正常發(fā)生率：A 組所占比例為12.9%，B 組所占比例為16.8%，C 組所占比例為10.9%，D 組所占比例為59.4%；甲減發(fā)生率：A 組所占比例為3.6%，B 組所占比例為9.1%，C 組所占比例為23.6%，D 組所占比例為63.6%；甲亢發(fā)生率：A 組所占比例為10.5%，B組所占比例為47.4%，C 組所占比例為5.3%，D 組所占比例為36.8%。見表2。

表1 4 組患者一般資料比較 （±s）

表1 4 組患者一般資料比較 （±s）

組別 n年齡/歲 病程/月 131I 劑量/mci A 組 19 42.05±14.64 54.89±19.20 5 124.26±1 398.75 B 組 40 40.48±13.67 54.60±19.80 5 063.90±1 392.33 C 組 26 43.38±13.32 51.92±24.93 5 095.54±1 154.53 D 組 109 38.93±10.70 51.35±22.15 4 926.93±1 473.25 F 值 1.024 0.307 0.213 P 值 0.390 0.821 0.887

本研究中，有4 個調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差值＞2，分別為B 組中甲減期望數(shù)比觀測數(shù)大2 倍多，調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差為-2.5，說明B 組治療后不易發(fā)生甲減；B 組中觀測數(shù)比期望數(shù)大2 倍多，調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差為4.5，說明B 組治療后易發(fā)生甲亢；C 組中甲減觀測數(shù)比期望數(shù)大1 倍多，調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差為2.6，說明C 組治療后易發(fā)生甲減；D 組中甲亢期望數(shù)比觀測數(shù)大1 倍多，調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差為-2.7，說明D 組治療后不易發(fā)生甲亢。4 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 4 組患者臨床轉(zhuǎn)歸比較 例（%）

表3 4 組χ2 檢驗結(jié)果兩兩比較

3 討論

越來越多的人因131I 安全、簡單、高效、經(jīng)濟及副作用少等優(yōu)點而選擇其治療甲亢。然而影響131I 治療甲亢臨床轉(zhuǎn)歸的因素很多，甲狀腺自身抗體是其中之一。研究表明，抗體不同，疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸及131I治療后預(yù)后亦不同[2]。

資料顯示，甲亢患者經(jīng)131I 治療后有效率≥ 85%[3]，本研究顯示其有效率達80.4%，與此基本相符。

甲減是131I 治療后無法避免的結(jié)果。阮舒[4]、高鵬霞[5]、林楓[6]、桂文來[7]等認為，TPOAb 陽性與131I治療后甲減發(fā)生率有關(guān)。本研究通過分析得出，C 組TPOAb 陽性、TRAb 陰性的患者經(jīng)131I 治療后易發(fā)生甲減。另外，STRIGARI 等[8]認為TPOAb 陽性是131I治療后甲減的危險因素，與本研究切合。TPOAb 可破壞甲狀腺細胞，為甲狀腺抑制性抗體，促進漿細胞和淋巴細胞浸潤，是甲狀腺損傷的危險因素[9-10]，其致病機制為：①促進T 淋巴細胞活化；②細胞毒性；③補體依賴的細胞毒性作用；④抑制TPO 的活性，減少甲狀腺激素的合成[11]。其產(chǎn)生甲減的原因可能是：TPOAb 陽性的患者治療前已發(fā)生免疫損害，當(dāng)131I 治療時，已發(fā)生免疫損害的甲狀腺濾泡組織更易受到β射線照射[12]，誘發(fā)甲減；131I 可直接破壞部分甲狀腺細胞，導(dǎo)致其裂解、凋亡，使其細胞內(nèi)物質(zhì)釋放入血，刺激機體發(fā)生自身免疫，使機體產(chǎn)生過多TPOAb，再次殺傷未被131I 破壞的甲狀腺濾泡組織（細胞毒性作用），引起過多的甲狀腺濾泡細胞減少，導(dǎo)致甲減；131I也可損害甲狀腺細胞內(nèi)的線粒體[13]，增加甲狀腺濾泡細胞的凋亡、降低其增殖能力，致使甲狀腺濾泡細胞減少，導(dǎo)致甲減；131I 破壞甲狀腺使TSBAb 產(chǎn)生增多，而TSBAb 與TSH 受體結(jié)合造成TSH 與TSH 受體結(jié)合減少，致甲狀腺萎縮、激素減少[14]。TPOAb 陽性、TRAb 陰性的甲亢患者為橋本甲亢的可能性大，其最終轉(zhuǎn)歸為甲減；部分患者對放射性碘較敏感。

TRAb 是Graves 病發(fā)病的主要致病因子[15-17]。研究表明，TRAb 陽性、TPOAb 陰性的甲亢患者治療后無效率高。本研究得出B 組TRAb 陽性、TPOAb陰性的甲亢患者治療后無效率高。其原因可能有：①TRAb 與甲狀腺濾泡細胞膜上的TSHR 結(jié)合，通過信號通路cAMP 刺激甲狀腺細胞增生，產(chǎn)生過量甲狀腺激素，且不受T4、T3 的負反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致甲亢[18]。131I 為對癥治療，主要在于控制甲狀腺毒癥而對TRAb無改善（病因），最終導(dǎo)致甲亢未愈或復(fù)發(fā)[19]；另外，TSAb 與TSHR 結(jié)合，促進殘余甲狀腺細胞肥大、增生，分泌大量甲狀腺激素導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)[14]。②部分患者對放射性碘不敏感。

因此，甲亢患者治療前TPOAb 陰性、TRAb 陽性者需酌情增加131I 的劑量，治療后TRAb 由陽性轉(zhuǎn)為陰性時，應(yīng)預(yù)防甲減發(fā)生；治療前TPOAb 陽性、TRAb陰性者需酌情減少131I 的劑量或選擇其他治療方法，當(dāng)治療后TRAb 有陰性轉(zhuǎn)為陽性時，應(yīng)預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)。而抗體均陽或均陰的患者應(yīng)用131I 治療后應(yīng)定期隨 訪[19]，以便于及早發(fā)現(xiàn)疾病變化，并采取相應(yīng)措施。

綜上所述，治療前監(jiān)測甲狀腺自身抗體不僅有助于指導(dǎo)是否應(yīng)用131I 治療，而且可以用于判斷預(yù)后。