胃腸道血管周上皮樣細胞腫瘤的研究進展*

王剛，張成武

（1.青海大學 研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫(yī)院 胃腸外科，青海 西寧 810001）

血管周上皮樣細胞瘤是一種非常罕見的間葉組織腫瘤[1]。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病機制不明，病理學上具有獨特的形態(tài)，對肌細胞和黑素細胞標記具有免疫反應性[2-4]。1992年BONETT 等[5]首次引入血管周上皮細胞的概念。1996年ZAMBONI 等[6]首次提出血管周上皮樣細胞瘤。2002年世界衛(wèi)生組織將血管周上皮樣細胞瘤定義為在組織學和免疫組織化學上具有獨特表現(xiàn)的血管周圍上皮樣細胞的間葉組織腫瘤[7]。這種罕見的腫瘤最常出現(xiàn)在腹腔和盆腔，也可出現(xiàn)在身體其他部位[8-9]。然而，對血管周上皮樣細胞瘤的臨床和生物學特征知之甚少。胃腸道血管周上皮樣細胞瘤發(fā)病率居第2 位，僅次于泌尿生殖系統(tǒng)，是血管周上皮樣細胞瘤常見的好發(fā)部位之一[9-10]。

1 臨床表現(xiàn)及診斷

胃腸道血管周上皮樣細胞瘤非常少見，可發(fā)生于任何年齡，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其臨床表現(xiàn)和胃腸道常見腫瘤無明顯差別，包括腹痛、腹瀉及便血等[11]。 其影像學表現(xiàn)也缺乏特異性，大多數(shù)胃腸道血管周上皮樣細胞瘤在CT 平掃中表現(xiàn)為密度均勻、界限清楚的腫塊，在增強CT 中表現(xiàn)為動靜脈血管增生被認為是一個獨特的特征。MRI 成像中T1加權(quán)成像上病灶呈低信號，在T2加權(quán)成像上呈異質(zhì)性高信號。彩超檢查可見高度血管化的異質(zhì)性腫塊[12]。內(nèi)鏡作為消化系統(tǒng)最常用的診斷治療工具，但其對血管周上皮樣細胞瘤的病變也無特異性征像[9]。雖然影像學檢查不足以提供診斷血管周上皮樣細胞瘤的依據(jù)，但上述的影像學方法有助于發(fā)現(xiàn)可疑的淋巴血管侵犯和轉(zhuǎn)移性病變，對于早期診斷和治療及術后的復查是非常重要的。關于發(fā)病率目前尚不明確，可發(fā)生于消化系統(tǒng)的各個部位。自2000年PRASAD 等[13]首次報道了胃腸道血管周上皮樣細胞瘤以來，迄今為止國內(nèi)外文獻共檢索到43 例。其中，男女性比例為16 ∶27，這表明結(jié)腸的原發(fā)性血管周上皮樣細胞瘤在女性中更為常見，且好發(fā)于成年人。胃腸道血管周上皮樣細胞瘤最常見的部位是大腸，在大腸中，最常見的部位是直腸，其次為乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸。其中小腸、食管、胃及腹膜均有記載，但少見[14]。對于胃腸道血管周上皮樣細胞瘤的良惡性，F(xiàn)OLPE 等[15]根據(jù)核分裂像和腫瘤直徑，對血管周上皮樣細胞瘤的良惡性提出了相關分類標準（見表1）。由于血管周上皮樣細胞瘤非常罕見且組織學特征不同，因此對血管周上皮樣細胞瘤的診斷及鑒別診斷非常重要。血管周上皮樣細胞瘤的診斷主要依靠病理學診斷及基因檢測；其鑒別診斷包括各種類型的上皮和間葉組織的腫瘤，包括胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）、XP11 相關性血管周上皮樣細胞瘤、XP11 相關性腎細胞癌、惡性黑色素瘤、透明細胞肉瘤、透明細胞腺癌及上皮樣平滑肌肉瘤等[16]。由于血管周上皮樣細胞瘤可高表達HMB-45，應排除惡性黑色素瘤和透明細胞肉瘤。惡性黑色素瘤和透明細胞肉瘤S100 蛋白陽性率較高，但缺乏肌原性標記物的表達，因此，聯(lián)合運用黑色素和肌源性免疫標志可鑒別。對于GIST，與胃腸血管周上皮樣細胞瘤的形態(tài)很相似，且是最常見的胃腸道間葉組織腫瘤，并且胃腸道血管周上皮樣細胞瘤細胞胞質(zhì)也可表達CD117，這就增加了鑒別難度，此時應補充黑色素標志，因為此標志物在GIST 中不表達[6，17-20]。而最難鑒別診斷的是XP11相關性腫瘤，因為他們表達共同的免疫組織化學標記。有學者認為色素型XP11 相關性腫瘤和血管周上皮樣細胞瘤之間最明顯的區(qū)別是色素型XP11 相關性腫瘤不表達肌源性標志物，缺乏結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex,TSC）基因突變，其最常見的基因融合是SFPQ/TFE3[21-22]（見表2）。

2 發(fā)病機制及病理學特征

胃腸道血管周上皮樣細胞瘤確切的發(fā)病機制目前尚無統(tǒng)一的定論，大多數(shù)學者認為其發(fā)病機制與結(jié)節(jié)性硬化病（Tuberous sclerosis complex,TSC1）（9q34）或TSC2（16p13.3）的基因突變有關[23-24]。TSC1 和TSC2 分別編碼Hamartin 和Tuberin 兩種蛋白，Hamartin 和Tuberin 分別作用并參與細胞的增值和介導信號通路的傳導。尤其是TSC1 和TSC2 通過介導Rheb/mTOR/p70S6K 通路，在調(diào)控細胞周期中發(fā)揮重要作用。Tuberin 導致Rheb 的過度活化，隨后刺激雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路，mTOR 的激活導致細胞生長和增殖[25-27]。也有研究認為血管周上皮樣細胞瘤與轉(zhuǎn)錄因子E3 基因的易位融合有關，轉(zhuǎn)錄因子E3 是小眼畸形相關轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，小眼畸形相關轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子家族包括小眼畸形相關轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子EB、轉(zhuǎn)錄因子EC 及轉(zhuǎn)錄因子E3，它們對間葉組織細胞的的分化很重要[23]。有報道發(fā)現(xiàn)，部分胃腸道血管周上皮樣細胞瘤不同程度地表達轉(zhuǎn)錄因子E3 蛋白，但轉(zhuǎn)錄因子E3 在血管周上皮樣細胞瘤中的表達及意義還有待進一步研究[17]。血管周上皮樣細胞瘤在形態(tài)學、免疫組織化學、超微結(jié)構(gòu)及遺傳上具有獨特的特征[20]。胃腸道血管周上皮樣細胞瘤具有廣泛的形態(tài)學外觀，但一致的發(fā)現(xiàn)是存在上皮樣細胞，呈巢狀或片狀排列，在腫瘤細胞周圍具有突出的毛細血管網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)[7]。腫瘤細胞大多存在于薄壁血管周圍，圍繞血管腔呈放射狀排列，形態(tài)上大多數(shù)為上皮細胞樣，表現(xiàn)為胞質(zhì)透明、淡嗜酸性、核圓形或卵圓形，可見小核仁[28]。胃腸道血管周上皮樣細胞瘤和黑色素瘤可共表達黑素細胞標志物，如gp100 蛋白（HMB45）、Melan-A、酪氨酸酶、小眼畸形相關轉(zhuǎn)錄因子及肌細胞標志物[包括平滑肌細胞肌動蛋白（smooth muscle cell actin,SMA）、泛肌肌動蛋白Pan-muscle actin、肌凝蛋白、鈣調(diào)蛋白及鈣結(jié)合蛋白]。另有約30%的胃腸道血管周上皮樣細胞瘤可表達肌間線蛋白或S-100 蛋白，細胞角蛋白的陽性率不高，但偶爾也會出現(xiàn)在血管周上皮樣細胞瘤中[29]。FOLPE 等[7]統(tǒng)計35 例胃腸道PEoma 發(fā)現(xiàn)其陽性率為15%（見表3）。而其靈敏性取決于檢測 方法[30]。

表1 血管周上皮樣細胞瘤良惡性的分類標準

表2 色素型Xp11 相關性腫瘤和血管周上皮樣細胞瘤的特征

表3 胃腸道血管周上皮樣細胞瘤的免疫組織化學表達特征

3 治療及預后

胃腸道血管周上皮樣細胞瘤是一種罕見的腫瘤，其發(fā)病率及發(fā)病機制尚不明確，國內(nèi)外對于此類腫瘤的報道相對較少，目前尚未建議統(tǒng)一的標準化治療方案[31]。和大多數(shù)胃腸道腫瘤一樣，外科手術行R0 切除是原發(fā)性腫瘤治療的主要手段，同時也是局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要治療手段。有文獻報道胃腸道血管周上皮樣細胞瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，但輔助放化療并沒有顯示出顯著的陽性結(jié)果[9，32]。因此，放化療對胃腸道血管周上皮樣細胞瘤的潛在益處仍缺乏相關研究。胃腸道血管周上皮樣細胞瘤在全球范圍內(nèi)罕見，且對于之前發(fā)生的案例缺乏先進的診斷方法，因此，胃腸道血管周上皮樣細胞瘤的整體治療策略仍有待確定[27，33-36]。對于術后病人的隨訪，需要密切監(jiān)測，和胃腸道常見腫瘤一樣，消化內(nèi)鏡是最用的監(jiān)測方法，影像學檢查雖然缺乏特異性，但對于早期發(fā)現(xiàn)淋巴血管侵犯具有不可替代的作用。對于血管周上皮樣細胞瘤的規(guī)范化治療方案，全球范圍內(nèi)尚未達成一致的共識。因此，對于胃腸道血管周上皮樣細胞瘤病人來說，長期的隨訪是必要的。

胃腸道血管周上皮樣細胞瘤是一種非常罕見的腫瘤，其病因、發(fā)病機制及相關生物學行為目前仍不明確，隨著樣本量的不斷增多，相關分子生物學遺傳學方面的研究不斷深入，對此類疾病有了一定的認識，也逐漸引起臨床醫(yī)師的關注。但同時也有一些問題，如血管周上皮樣細胞腫瘤并非由血管周細胞發(fā)展而來，正常的人體組織并不表達血管周細胞上皮樣細胞，那么胃腸道血管周上皮樣細胞瘤的真正來源是什么？FOLPE 等[7,15]提出的良惡性鑒別標準是否符合所有的血管周上皮樣細胞瘤？如何早期發(fā)現(xiàn)并診斷血管周上皮樣細胞腫瘤？對于晚期轉(zhuǎn)移或者術后復發(fā)的胃腸道血管周上皮樣細胞瘤，有無對應的靶向藥物？該類疾病的放療效果如何？因此，隨著臨床資料的不斷擴大，期待越來越多與此類疾病相關的研究出現(xiàn)，以便于更好的服務臨床，提高該疾病的診斷及治療，方便此類疾病的規(guī)范管理。