LMR值對(duì)R-CHOP方案初治濾泡性淋巴瘤患者的效果及預(yù)后的影響

許能文　李琳潔　劉衛(wèi)娥　陳延杰　朱夢(mèng)萍　劉敏　周燕

[摘要] 目的 探討LMR值對(duì)R-CHOP方案初治濾泡性淋巴瘤患者的效果及預(yù)后的影響。 方法 選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對(duì)象，所有患者均采用R-CHOP方案化療。比較低危、中危、高?；颊叩呐R床療效及預(yù)后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預(yù)后。 結(jié)果 低?；颊呖傆行首罡撸浯螢橹形＝M，高危組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。低危患者平均生存期最長(zhǎng)，其次為中危，兩組均顯著高于高?；颊?，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;低危組3年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LMR≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 LMR≥4.7初治濾泡性淋巴瘤患者采用R-CHOP方案化療效果更好，3年無(wú)進(jìn)展生存率更高。

[關(guān)鍵詞] R-CHOP化療方案;初治濾泡性淋巴瘤;LMR值;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R733.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）12-0038-04

Effect of LMR value on the effect and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen

XU Nengwen? ?LI Linjie? ?LIU Wei'e? ?CHEN Yanjie? ?ZHU Mengping? ?LIU Min? ?ZHOU Yan

Department of Hematology， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of LMR on the efficacy and prognosis of patients with newly diagnosed follicular lymphoma initially treated by R-CHOP regimen. Methods 88 patients with initial follicular lymphoma diagnosed and treated in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as subjects. All patients were treated with R-CHOP chemotherapy. The clinical efficacy and prognosis of low-risk， intermediate-risk， high-risk patients were compared. The clinical efficacy and prognosis of patients with LMR≥4.7 and <4.7 were compared. Results The low-risk patients had the highest total efficiency， followed by the intermediate-risk group， and the high-risk group was the lowest， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The clinical efficacy of patients with LMR≥4.7 group was significantly higher than that of the LMR <4.7 group， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The average survival time of the low-risk patients was the longest， followed by the intermediate risk， both significantly higher than that of the high-risk group. The difference was significant（P<0.05）. The three-year progression-free survival rate in the low-risk group was significantly higher than that in the high-risk group. The 2-year survival rate and the 3rd year survival rate in the low- risk group were significantly higher than those of the high-risk group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The average survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7，and the three-year progression-free survival rate of patients with LMR ≥4.7 was significantly higher than that of patients with <4.7. The second-year survival rate and the third-year survival rate of patients with LMR ≥4.7 were significantly higher than those with<4.7， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with newly diagnosed follicular lymphoma with LMR ≥ 4.7 have better R-CHOP regimen and a higher 3-year progression-free survival rate.

[Key words] R-CHOP chemotherapy regimen; Initial treatment of follicular lymphoma; LMR value; Prognosis

濾泡性淋巴瘤在全世界占非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）的22%。濾泡性淋巴瘤最常見(jiàn)的表現(xiàn)是無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，典型表現(xiàn)為多部位淋巴組織侵犯，有時(shí)可觸及滑車上淋巴結(jié)腫大。血液病理學(xué)專家評(píng)估一個(gè)合適的活檢足以作出濾泡性淋巴瘤的診斷。濾泡性淋巴瘤是對(duì)化療和放療最有效的惡性腫瘤之一[1]。外周血淋巴細(xì)胞（absolute lymphocyte count，ALC）/單核細(xì)胞（absolute monocyte count，AMC）即淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可以反映機(jī)體免疫狀態(tài)，在一定程度上可以用于判斷患者預(yù)后[2]。有研究顯示，LMR是霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素[3]。R-CHOP化療方案是當(dāng)今被證實(shí)為最有效的治療淋巴瘤的方案之一，是臨床常用的化療方案[4]。本文旨在分析R-CHOP化療方案對(duì)初治濾泡性淋巴瘤患者LMR值的影響以及治療后患者預(yù)后情況，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年1月在我院診斷治療的初始濾泡淋巴瘤患者88例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理活檢確診為濾泡性淋巴瘤，CD20陽(yáng)性，采用R-CHOP化療方案，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型淋巴瘤，非初治，其他方式治療，預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月，對(duì)治療方案嚴(yán)重不耐受，未進(jìn)行規(guī)范化治療者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。88例患者中，男49例，女39例，年齡21～68歲，平均（46.8±13.3）歲;其中53例患者年齡≤60周歲;病理分級(jí)：1級(jí)28例，2級(jí)32例，3級(jí)28例;治療前22例患者Hb<120 g/L，25例患者LDH>245 U/L;28例患者受累淋巴結(jié)區(qū)域超過(guò)4個(gè);24例LMR≥4.7;Ann Arbor臨床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期25例，Ⅲ期41例，Ⅳ期13例;國(guó)際預(yù)后指數(shù)：低危38例，中危28例，高危22例。

1.2 治療方法

所有患者均采用R-CHOP方案化療，每4周1次，根據(jù)情況，化療次數(shù)1～5次，中位療程數(shù)3次。化療方案：利妥昔單抗（瑞士豪邁夫-羅氏公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20120004）375 mg/m2，使用前采用吲哚美辛栓（湖北東信藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021462）50 mg納肛，異丙嗪（上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021490）25 mg肌肉注射，地塞米松（廣西萬(wàn)德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113234）5 mg靜脈推注，預(yù)防過(guò)敏，應(yīng)用全程行心電監(jiān)護(hù)。環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686）750 mg/m2，阿霉素（意法瑪西亞，批準(zhǔn)文號(hào)H20130186）50 mg/m2，長(zhǎng)春新堿[費(fèi)森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2004 5032）]1.4 mg/m2，潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020824）50 mg，第1～5天，每天2次。

1.3 評(píng)價(jià)方法

療程結(jié)束后，行PET/CT掃描進(jìn)行效果評(píng)估，根據(jù)情況分為完全緩解（CR，腫瘤病變完全消失，并維持1個(gè)月以上）、部分緩解（PR，腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，并持續(xù)1個(gè)月以上，其他病灶無(wú)增大，無(wú)新病灶出現(xiàn)）、疾病穩(wěn)定（SD，腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過(guò)25%，持續(xù)1個(gè)月以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)）、疾病進(jìn)展（PD，腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶），完全緩解+部分緩解為總有效。隨訪3年，記錄第1年、第2年以及第3年生存率，統(tǒng)計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率及總生存之間。無(wú)進(jìn)展生存率為確診至復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。總生存時(shí)間為確診至末次隨訪或者死亡時(shí)間。比較不同國(guó)際預(yù)后指數(shù)（低危、中危、高危）患者的臨床療效及預(yù)后;比較LMR≥4.7與<4.7患者臨床療效及預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，校正χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同國(guó)際預(yù)后指數(shù)患者臨床療效比較

低危患者總有效率最高，其次為中危組，高危組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同ALC/AMC水平患者臨床療效分析

ALC/AMC≥4.7患者臨床療效顯著高于<4.7組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同國(guó)際預(yù)后指數(shù)患者預(yù)后指標(biāo)比較

低?；颊咂骄嫫谧铋L(zhǎng)，其次為中危，兩組均顯著高于高危患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;低危組3年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于高危組，第2年生存率與第3年生存率顯著高于高危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。不同國(guó)際預(yù)后指數(shù)患者隨訪3年生存率曲線見(jiàn)圖1。

2.4 不同ALC/AMC水平患者預(yù)后指標(biāo)比較

ALC/AMC≥4.7患者平均生存率顯著較<4.7的患者，3年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于<4.7的患者，第2年生存率與第3年生存率均顯著高于<4.7的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。隨訪3年兩組生存率曲線見(jiàn)圖2。

3 討論

濾泡性淋巴瘤是濾泡中心細(xì)胞淋巴瘤，多為中心細(xì)胞、中心母細(xì)胞混合。腫瘤細(xì)胞儀中心細(xì)胞為主，而中心母細(xì)胞較少，生長(zhǎng)類型至少部分為濾泡性，但可見(jiàn)彌漫性區(qū)域生長(zhǎng)。濾泡性淋巴瘤發(fā)病率在NHL中僅次于DLBCL，好發(fā)于成人，男女比例基本相同，病變廣泛，主要侵犯骨髓，其他結(jié)外器官受侵少見(jiàn)，病程進(jìn)展緩慢，預(yù)后好。晚期濾泡性淋巴瘤不能治愈。早期的濾泡性淋巴瘤可治愈。早期濾泡性淋巴瘤治療后10年無(wú)進(jìn)展生存率在42%～76%，大部分約為50%，10年總生存率大約為42%～82%。本次研究納入的患者隨訪3年，無(wú)進(jìn)展生存率為72.7%（64/88），預(yù)后指數(shù)為低危的患者無(wú)進(jìn)展生存率要顯著高于高危的患者，這提示預(yù)后指數(shù)對(duì)評(píng)價(jià)濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的患者預(yù)后具有顯著的預(yù)測(cè)效果。國(guó)際預(yù)后指數(shù)是從進(jìn)展性NHL發(fā)展未來(lái)的，在所有各種臨床類型的淋巴瘤均使用，現(xiàn)在臨床上作為治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)、生存情況的一個(gè)預(yù)后評(píng)估因子[5，6]。在本次研究中，國(guó)際預(yù)后治愈高危的患者臨床有效率也顯著低于低危的患者，提示淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)預(yù)判濾泡性淋巴瘤R-CHOP化療方案治療的臨床療效也具有臨床意義。

R-CHOP方案是目前治療淋巴瘤最有效的方案之一[7]。CHOP化療方案是治療非霍奇金淋巴瘤常用的化療方案，對(duì)高度惡性的淋巴瘤采用CHOP為主的化療方案，完全緩解率在51%～54%，長(zhǎng)期無(wú)病生存率為49%[8]。CHOP治療大細(xì)胞淋巴瘤一般給予6個(gè)療程，完全緩解后至少加2個(gè)療程，化療中ADM、CTX的劑量強(qiáng)度是重要的預(yù)后因素，而是否獲得完全緩解與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)[9]。其中R為利妥昔單抗，主要用于CD20+的B細(xì)胞淋巴瘤，具有較好的耐受性與安全性。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合[11，12]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、前前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其他正常組織不表達(dá)CD20。95%以上的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細(xì)胞表達(dá)CD20。抗原抗體結(jié)合后，CD20不會(huì)發(fā)生內(nèi)在化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。利妥昔單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC），抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用（ADCC）[13，14]。R-CHOP化療方案成為治療CD20+的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，能夠顯著提高疾病緩解率、無(wú)疾病進(jìn)展生存期以及總生存期[15]。

研究顯示，在淋巴瘤患者中機(jī)體獲得性免疫異常及腫瘤微環(huán)境與預(yù)后密切相關(guān)，淋巴細(xì)胞正常發(fā)揮功能時(shí)能夠有效識(shí)別惡性腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)行免疫清除[16，17]。單核細(xì)胞能抑制宿主抗腫瘤T細(xì)胞的免疫功能，促進(jìn)腫瘤血管的生成，有利于腫瘤細(xì)胞逃離免疫細(xì)胞清除作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵犯及轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值是機(jī)體免疫功能代表，單核細(xì)胞與T細(xì)胞分化成熟障礙相關(guān)[18]。有研究顯示，HL的預(yù)后與患者外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值相關(guān)，ALC越低，單核細(xì)胞絕對(duì)值越高，LMR越低，均是HL預(yù)后不良的高危因素[19]。單核細(xì)胞能夠抑制T淋巴細(xì)胞增殖、分化成熟是其促進(jìn)疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。臨床上將LMR作為反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能是否正常的抑制指標(biāo)。AMC絕對(duì)值增加或ALC絕對(duì)值升高均提示細(xì)胞免疫異常。研究顯示，ALC低或者AMC高的患者總的生存時(shí)間下降，治療反應(yīng)率相對(duì)較低。在本次研究中也有相似的結(jié)果，LMR高的患者生存時(shí)間長(zhǎng)，3年無(wú)進(jìn)展生存率更高，3年總的生存率也更高，治療有效率更好。

綜上所述，R-CHOP化療方案是治療初治濾泡性淋巴瘤的有效方案，而患者淋巴瘤預(yù)后指數(shù)與患者的臨床療效、預(yù)后均有關(guān)系，LMR對(duì)患者的臨床療效及預(yù)后也密切相關(guān)，可以作為判斷治療反應(yīng)情況及預(yù)后的指標(biāo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 趙東陸，馬軍.濾泡性淋巴瘤研究進(jìn)展[J].白血病·淋巴瘤，2018，27（1）：16-19.

[2] 牛俊穎，朱華淵，王莉，等.淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值在血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者中的預(yù)后價(jià)值[J].中華血液學(xué)雜志，2018，39（4）：265-270.

[3] 蔡春穎，孫麗霞，呂鴻雁.初診時(shí)非霍奇金淋巴瘤患者外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在預(yù)后評(píng)估中的作用[J].臨床薈萃，2016，31（7）：736-740.

[4] Xu-Monette ZY，Wu L，Visco C，et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP：Report from an international DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study[J]. Blood，2012，120（19）：3986-3996.

[5] 許彭鵬，錢(qián)櫻，陳秋生，等.濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)2在利妥昔單克隆抗體維持治療濾泡性淋巴瘤患者中的預(yù)后意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2017，25（2）：426-430.

[6] 許彭鵬，余棟，錢(qián)櫻，等.兩種濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)利妥昔單抗聯(lián)合化療治療濾泡性淋巴瘤的預(yù)后意義[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（12）：720-723.

[7] 崔瑤，時(shí)沛.R-CHOP化療方案治療的初治濾泡性淋巴瘤患者ALC/AMC值及其對(duì)預(yù)后的影響研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2018，26（1）：177-181.

[8] 張燕萍，周曉慧，張麗，等.利妥昔單抗聯(lián)合改良CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（12）：1109-1111.

[9] 王瓅玨，劉玉蘭.藥學(xué)監(jiān)護(hù)利妥昔單抗聯(lián)合治療淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案治療非霍奇金淋巴瘤患者1例[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（3）：222-224.

[10] 李莉，高貝貝，孫健，等.老年非霍奇金淋巴瘤R-CHOP14治療方案療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2013，29（9）：1358-1360.

[11] 王谷云，姚紅霞，林麗娥.R-CHOP方案治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤15例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（2）：413-414.

[12] 段戰(zhàn)鋒.利妥昔單抗聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床效果[J].醫(yī)藥論壇雜志，2018，39（5）：136-138.

[13] 胡蓉華，孫婉玲，趙弘，等.利妥昔單抗聯(lián)合調(diào)整劑量EPOCH方案治療胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（9）：1291-1294.

[14] 曾愛(ài)屏，于起濤，周韶璋，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效觀察[J].中國(guó)癌癥防治雜志，2013，5（2）：151-154.

[15] 王倩，朱玉芬，賈榮飛，等.B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用R-CHOP方案化療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎的危險(xiǎn)因素和臨床特征[J].中國(guó)癌癥雜志，2014，24（12）：936-943.

[16] 陳麗娜.外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞絕對(duì)值及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后相關(guān)性研究[D].南昌：南昌大學(xué)：2017：15-18.

[17] 李涵，李倩，曹增，等.外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及其比值對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].腫瘤，2017，37（8）：865-872.

[18] Federico M，Rudiger T，Bellei M，et al. Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T- cell lymphoma：Analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project[J]. J Clin Oncol，2013，31（2）：240-246.

[19] Ho CL，Lu CS，Chen JH，et al. Neutrophil/lymphocyte ratio， lymphocyte/monocyte ratio，and absolute lymphocyte count/ absolute monocyte count prognostic score in diffuse large B- Cell lymphoma useful prognostic tools in the rituximab era[J]. Medicine （Baltimore），2016，94（24）：e993.

[20] Tokunaga T，Shimada K，Yamamoto K，et al. Retrospec tive analysis of prognostic factors for angioimmunoblastic T-cell lymphoma：A multicenter cooperative study in Japan[J].Blood，2012，119（12）：2837-2843.

（收稿日期：2019-01-19）