夏橘化瘀膠囊對(duì)急性冠脈綜合征PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響

自從經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervention， PCI)出現(xiàn)以后，冠心病病人的死亡率及生活質(zhì)量發(fā)生了明顯的改善。PCI術(shù)后的病人常規(guī)服用阿司匹林及氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，但仍有22%～34%的病人出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[1-7]。這部分病人中換用替格瑞洛治療后可能會(huì)出現(xiàn)呼吸困難等情況導(dǎo)致不能耐受而停藥。因此如何改善氯吡格雷抵抗導(dǎo)致的高血小板反應(yīng)性成為改善這部分病人預(yù)后的重點(diǎn)。本研究探討夏橘化瘀膠囊對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月—2015年7月于我院心內(nèi)科住院并擇期行PCI手術(shù)的急性冠脈綜合征病人，術(shù)后查血栓彈力圖，對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的病人，換用替格瑞洛[1-3]，且替格瑞洛不能耐受者，納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《內(nèi)科學(xué)》[8]冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡43～73歲；②有急性冠脈綜合征客觀證據(jù)(如心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心肌酶學(xué)改變等)、行PCI術(shù)后的病人；③術(shù)后7 d常規(guī)查血栓彈力圖，二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%，換用替格瑞洛后病人出現(xiàn)呼吸困難等情況導(dǎo)致不耐受而停用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PCI術(shù)后有嚴(yán)重的并發(fā)癥病人；②未得到控制的高血壓病、存在肝腎功能衰竭、心功能Ⅳ級(jí)、患有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病(如惡性腫瘤、既往顱內(nèi)出血或出血性腦卒中等)，對(duì)夏橘化瘀膠囊不耐受的病人；③未按照規(guī)定按時(shí)服用藥物，無(wú)法判斷療效或資料不全等能夠影響療效或安全判斷的病人。

入選病人共60例，隨機(jī)分為兩組，每組30例。對(duì)照組：男19例，女11例；年齡43～72歲(62.28±2.84)歲；心肌梗死13例，不穩(wěn)定型心絞痛17例。觀察組：男20例，女10例；年齡45～73歲(63.59±4.28)歲；心肌梗死11例，不穩(wěn)定型心絞痛19例。兩組在性別、年齡、病程、所行介入手術(shù)的類型及合并疾病等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 對(duì)照組于PCI術(shù)前給予阿司匹林0.3 g頓服、硫酸氯吡格雷600 mg頓服，PCI術(shù)后阿司匹林0.1 g 每日1次；硫酸氯吡格雷(波立維)75 mg 每日1次。根據(jù)病人的血壓、血糖等情況給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、胰島素及β1受體阻滯劑等。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用夏橘化瘀膠囊3粒，每日3次，藥物組方：太子參20 g，云苓10 g，半夏12 g，枳實(shí)10 g，石菖蒲10 g，橘紅10 g，郁金10 g，炙復(fù)花12 g，降香10 g，丹參30 g，當(dāng)歸10 g，麥冬10 g，五味子10 g，遠(yuǎn)志10 g，酸棗仁50 g。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 標(biāo)本收集及檢測(cè)方法 PCI術(shù)前和術(shù)后1年，經(jīng)由肘靜脈采血2 mL進(jìn)行檢測(cè)。①采用由美國(guó)Stratedigm公司生產(chǎn)的SE520EXi型流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)血小板膜糖蛋白CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平；②采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及血清白介素-6(IL-6)水平。

1.3.2 兩組心血管事件發(fā)生率和再狹窄發(fā)生率 術(shù)后隨訪1年，記錄兩組術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率；術(shù)后1年復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，血管管腔的狹窄程度>50%為再狹窄，統(tǒng)計(jì)兩組再狹窄發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組手術(shù)前后血小板活化指標(biāo)比較 兩組病人PCI術(shù)前CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCI術(shù)后1年CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平較術(shù)前均顯著下降(P<0.05)，觀察組CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人PCI術(shù)前后血小板活化指標(biāo)比較(±s) %

與本組術(shù)前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，2)P<0.05

2.2 兩組病人手術(shù)前后炎性因子指標(biāo)的比較 兩組病人PCI術(shù)前CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCI術(shù)后1年CRP、TNF-α、IL-6水平較術(shù)前均顯著下降(P<0.05)，并且觀察組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI術(shù)前后炎性因子水平比較(±s) mg/L

與本組術(shù)前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，2)P<0.05

2.3 兩組術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率及術(shù)后1年冠狀動(dòng)脈再狹窄率的比較 觀察組術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率及術(shù)后1年冠狀動(dòng)脈再狹窄率均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術(shù)后1年心血管事件發(fā)生率和再狹窄率比較

與對(duì)照組比較，1)P<0.05

3 討 論

氯吡格雷是抑制ADP受體的一種抗血小板聚集的藥物，口服后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物不可逆的、選擇性的結(jié)合血小板膜表面的ADP受體，從而抑制血小板的聚集，降低血小板活化指標(biāo)[9]。接受氯吡格雷治療后，血小板對(duì)氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)降低，稱之為氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[1]，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為22%～34%[1-7]。目前在所有評(píng)價(jià)血小板反應(yīng)性方法中，尤以血栓彈力圖效果較佳[10]。但是在發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的病人中，有一部分病人在換用替格瑞洛后出現(xiàn)不耐受的情況，主要是發(fā)生嚴(yán)重的、不能耐受的呼吸困難，導(dǎo)致病人不得不停用。

本研究觀察夏橘化瘀膠囊對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影響，結(jié)果表明：觀察組PCI術(shù)后血小板活化指標(biāo)較對(duì)照組顯著下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組PCI術(shù)后炎性因子水平較對(duì)照組顯著下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組PCI術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率及術(shù)后1年冠脈再狹窄率較對(duì)照組顯著下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本研究表明夏橘化瘀膠囊能夠改善PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗，其機(jī)制如下：夏橘化瘀膠囊方中含有丹參、當(dāng)歸兩味中藥，研究表明，丹參中含有的丹酚酸B不僅僅是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，還是一種PDE抑制劑，能夠增加血小板細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量，它能夠阻斷ADP與P2Y12受體的結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用[11]；當(dāng)歸中含有的有效成分阿魏酸鈉能夠顯著抑制血小板黏附、聚集以及血管活性物質(zhì)的釋放[12-13]，也可以延長(zhǎng)氯吡格雷的出血時(shí)間，增強(qiáng)氯吡格雷的抑制血小板聚集和血栓形成的效果[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，夏橘化瘀膠囊方中太子參含有的太子參粗多糖能夠改善左側(cè)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎復(fù)制的急性心肌梗死模型大鼠的心功能指標(biāo)[15]；麥冬中含有的麥冬總皂苷除了能夠提高心肌細(xì)胞的活力，還具有明顯的抗血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用[16]。酸棗仁中含有的酸棗仁總皂甙可能抑制血管平滑肌細(xì)胞過度增殖，故其能夠?qū)?dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展產(chǎn)生抑制作用[17]。

夏橘化瘀膠囊能夠使血小板活化指標(biāo)及炎性因子降低，能夠使心血管事件發(fā)生率降低，能夠使再狹窄率的發(fā)生率降低，改善氯吡格雷抵抗導(dǎo)致的血小板高反應(yīng)性。