結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療進(jìn)展

袁華燕 程勇

[摘要] 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床上非常少見，是一種高度異質(zhì)性腫瘤，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌占結(jié)直腸癌總數(shù)不足0.6%～3.9%。近年來(lái)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，而關(guān)于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究較少，其治療方案尚未形成共識(shí)。目前結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方案的選擇并不是基于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌有關(guān)的前瞻性研究，而是來(lái)源于參照結(jié)直腸癌及小細(xì)胞肺癌的治療方式。該文結(jié)合有關(guān)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌近年來(lái)的診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌;手術(shù);化療;靶向治療

[中圖分類號(hào)] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）04（a）-0195-04

[Abstract] Colorectal neuroendocrine carcinoma is very rare in clinical practice. It is a highly heterogeneous tumor originating from neuroendocrine cells. The total colorectal cancer of colorectal cancer accounts for less than 0.6%-3.9% of total colorectal cancer. In recent years， the incidence of colorectal neuroendocrine carcinoma has been on the rise， and there are few studies on colorectal neuroendocrine cancer， and the treatment plan has not yet reached a consensus. The current treatment options for colorectal neuroendocrine carcinoma are not based on prospective studies of colorectal neuroendocrine carcinoma， but rather from the treatment of colorectal cancer and small cell lung cancer. This article reviews the recent advances in the diagnosis and treatment of colorectal neuroendocrine carcinoma in recent years.

[Key words] Colorectal neuroendocrine carcinoma; Surgery; Chemotherapy; Targeted therapy

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是可以發(fā)生于全身任何部位的一種高度惡性的異質(zhì)性腫瘤，好發(fā)于肺、胰腺以及胃腸道等器官，具有轉(zhuǎn)移早、高侵襲性的惡性生物學(xué)行為以及分化差的生態(tài)學(xué)特征。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床上非常少見，近年來(lái)隨著人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)水平的提高和檢查技術(shù)的發(fā)展及普及，該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和特異性的影像學(xué)特征，確診時(shí)病情常常處于進(jìn)展期[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道[3]近十年來(lái)，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者并未從預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的研究中獲得臨床受益，早期結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生存率仍低。目前結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方案尚未形成共識(shí)。

1? 命名和分類

德國(guó)病理學(xué)家Siegfried Oberndorfer 在20世紀(jì)初提出類癌的概念，將其定義為胃腸道的一種類似于癌的良性腫瘤。后來(lái)隨著人們對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)的不斷增加，發(fā)現(xiàn)類癌均具有不同程度的惡性行為，類癌可伴有復(fù)發(fā)、局部浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，2000年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類避開了類癌這個(gè)術(shù)語(yǔ)，采用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來(lái)命名這類腫瘤，此次分類中根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)特征將消化系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為三類：第一類為分化程度高且有可能為良性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，第二類為分化程度高但良惡性程度不明的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，第三類為分化程度低、惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌癌[4]。2006年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的核分裂象數(shù)以及其Ki-67的陽(yáng)性指數(shù)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度進(jìn)行了分級(jí)（ G1、G2、G3）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1級(jí)，分類依據(jù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞核分裂象數(shù)<2/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)≤2%;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2級(jí)，分類依據(jù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞核分裂象數(shù)2～20/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)3%～20%;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3級(jí)，分類依據(jù)為核分裂象數(shù)>20/10高倍視野和（或）Ki67指數(shù)>20%，在分級(jí)中，當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)核分裂象數(shù)的腫瘤分級(jí)和根據(jù)Ki67陽(yáng)性指數(shù)的腫瘤分級(jí)不一致時(shí)，要以高級(jí)別的分級(jí)為準(zhǔn)[5]。在此基礎(chǔ)上，2010年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤在克服以往神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類系統(tǒng)的弊端的基礎(chǔ)上，再次對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤提出了分類，即為當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最新的分類系統(tǒng)，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 、神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G1和G2級(jí)為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌為G3級(jí)，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為腫瘤本身包含兩種癌組織成分，為腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌，并且這兩種癌組織成分在腫瘤內(nèi)所占的比例均大于30%[6-7]。

2? 流行病學(xué)

既往消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤因?yàn)槠錁O低的臨床發(fā)病率而被人們認(rèn)為是一種罕見病，隨著對(duì)消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的深入研究以及內(nèi)鏡、影像學(xué)、分子病理學(xué)等檢查技術(shù)的發(fā)展和普及，近年來(lái)報(bào)道消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率明顯上升。根據(jù)來(lái)自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的每年發(fā)病率不斷升高，從1973年的1.09/10萬(wàn)升至2004年的5.25/10萬(wàn)，胃腸道是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤最為好發(fā)的部位，其中有色人種發(fā)病率較白種人高[3]。文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌可發(fā)生于各個(gè)年齡段，一般發(fā)生于中老年，男性患病率高于女性[8]。

3? 臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌多為非功能性，非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌癌多無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，早期常常難以發(fā)現(xiàn)，常由于腹痛、大便習(xí)慣改變、便血、貧血等就診而發(fā)現(xiàn)，功能性結(jié)直腸內(nèi)分泌癌除于結(jié)直腸癌共有的臨床表現(xiàn)外，還具有內(nèi)分泌功能，可以合成、儲(chǔ)存及分泌如嗜鉻素、5-羥色胺等生物活性胺以及胺類激素的功能，臨床上可引起面色潮紅、腹瀉等類癌綜合征。

4? 診斷

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征不具有特異性，需依靠組織病理學(xué)確診。研究報(bào)道[8]結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌確診時(shí)常常處于進(jìn)展期，其首次診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的達(dá)61.5%，肝臟是常見轉(zhuǎn)移部位。目前結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診斷需依靠以下四種方法。①肛指檢查：對(duì)于直腸中低位的腫瘤可通過(guò)肛指檢查來(lái)確定腫瘤的部位、大小、質(zhì)地、活動(dòng)度及腫瘤與鄰近組織器官之前的關(guān)系。②纖維結(jié)腸鏡檢查：結(jié)腸鏡檢查在結(jié)直腸腫瘤的診斷中有著非常重要的作用，通過(guò)結(jié)腸鏡檢查不但可以明確腫瘤在結(jié)直腸中的部位、大小、形狀、腸道的梗阻程度，還可以在結(jié)腸鏡下取活體組織行組織病理學(xué)檢查而得以明確診斷。③影像學(xué)檢查：包括經(jīng)腹部超聲、經(jīng)直腸超聲、CT、MRI。增強(qiáng)CT和MRI可發(fā)現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，經(jīng)直腸超聲能清晰顯示直腸壁各層次結(jié)構(gòu)，對(duì)于直腸中下段腫瘤T分期上準(zhǔn)確性較高，研究報(bào)道經(jīng)直腸超聲對(duì)直腸腫瘤T分期的準(zhǔn)確率為81.94%[9]，但是經(jīng)直腸超聲的檢查結(jié)果容易受超聲醫(yī)師的主觀意識(shí)影響，而且其結(jié)果對(duì)檢查者的水平、檢查經(jīng)驗(yàn)以及患者的腸道準(zhǔn)備要求高。與經(jīng)直腸超聲相比，盆腔高分辨率增強(qiáng)MRI對(duì)軟組織的對(duì)比度更高，對(duì)直腸中下段腫瘤與周圍組織之間的關(guān)系評(píng)價(jià)更有優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)環(huán)周切緣的評(píng)定具體潛在優(yōu)勢(shì)[10]。環(huán)周切緣是目前公認(rèn)的術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。研究報(bào)道[13]盆腔高分辨率MRI評(píng)估中低位直腸癌環(huán)周切緣的靈敏度為78%，特異度為93%。EMVI（壁外血管侵犯）已被認(rèn)為中低位直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，EMVI陽(yáng)性是一個(gè)差的預(yù)后因素，對(duì)于直腸中下段的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者建議行盆腔高分辨率增強(qiáng)MRI檢查。肝臟是結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌常見轉(zhuǎn)移部位，臨床診斷肝轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查有經(jīng)腹部B超、CT和MRI。B超對(duì)腫塊的定性以及其與周圍組織關(guān)系的診斷不佳;CT對(duì)較大病灶有較高的診斷率，對(duì)于臨床分期意義較大，但對(duì)<2 cm的轉(zhuǎn)移灶僅能勉強(qiáng)看到。普美顯增強(qiáng)MRI是目前臨床上使用越來(lái)越廣泛的檢查方法，文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)直徑小于20 mm的病灶較CT更高的敏感性和特異性[14]。因此，對(duì)疑有肝轉(zhuǎn)移的患者，建議行上腹部普美顯增強(qiáng)MRI檢查明確病灶的數(shù)目、大小、性質(zhì)以及對(duì)血管有無(wú)侵犯，幫助明確腫瘤的分期、能否行手術(shù)治療及手術(shù)方法的選擇。④血清嗜鉻素A（CgA）檢查，CgA對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷有極其重要的意義，文獻(xiàn)報(bào)道目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞最敏感、特異性最強(qiáng)的血清學(xué)標(biāo)志物是血清嗜鉻素A，血清嗜鉻素A在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的水平與正常人群相比顯著升高，而且以46.2 ng/mL為界，血清CgA高于46.2 ng/mL的患者比血清CgA低于46.2 ng/mL的患者預(yù)后差[15]。鑒于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌高度惡性、高侵襲性、轉(zhuǎn)移早的生物學(xué)特點(diǎn)，建議血清CgA納為常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。

5? 治療

結(jié)直腸內(nèi)分泌癌是一種罕見的具有高侵襲性并且預(yù)后不良的惡性腫瘤。目前結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方法有以下幾種。

①手術(shù)治療 根據(jù)2016年NCCN指南結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最有效的治療手段為根治性手術(shù)切除[16]，手術(shù)原則基本遵循結(jié)直腸腺癌的治療原則。

②化療 由于大多數(shù)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌在組織學(xué)上與小細(xì)胞肺癌相似，大多數(shù)肺外的神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常遵循與小細(xì)胞肺癌相似的化療方案，對(duì)于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷或拓?fù)涮婵禐橐痪€化療方案[17]。據(jù)報(bào)道[18]EP方案（鉑類聯(lián)合依托泊苷）對(duì)高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌化療效果有限，而對(duì)低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌化療效果較好。然而對(duì)于已行根治性手術(shù)切除術(shù)后的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分癌患者的輔助化療，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)其進(jìn)行大規(guī)模的回顧性研究，亦無(wú)前瞻性研究。文獻(xiàn)報(bào)道[19]對(duì)于原發(fā)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌瘤體較大、位置低而致手術(shù)難度大的患者，采取術(shù)前新輔助化療可使病灶體積縮小而降低手術(shù)難度，并為手術(shù)治療時(shí)保肛提供有利條件。研究證明輔助化療不能延長(zhǎng)I至Ⅲ期的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的生存期，而對(duì)于Ⅳ期患者可延長(zhǎng)其生存期[20]。

③靶向治療 由于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，臨床確診時(shí)多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中晚期結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者現(xiàn)在仍無(wú)更多可選擇的治療方案，靶向治療在在這部分患者中得以廣泛應(yīng)用，包括抗血管生成藥物（ 舒尼替尼） 和雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)抑制劑（依維莫司）。舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3和血小板源性生長(zhǎng)因子受體，阻斷生長(zhǎng)因子作用，干擾新生血管形成。依維莫司通過(guò)作用于PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路從而阻止神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的分裂周期。一項(xiàng)在治療胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的前瞻性對(duì)比研究中，證實(shí)依維莫司組的中位無(wú)進(jìn)展生存期比安慰劑組顯著延長(zhǎng)，并可降低疾病的復(fù)發(fā)率以及患者的死亡率[21]。索凡替尼是以血管胞內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，在前期的臨床試驗(yàn)中索凡替尼對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯示出確切的治療效果，希望對(duì)索凡替尼的進(jìn)一步研究可為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療提供新的方向。

6? 結(jié)語(yǔ)

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床發(fā)病率低，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其診斷及治療尚缺乏全面系統(tǒng)的研究，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，結(jié)腸鏡檢查是其主要檢出方式，確診需要依靠病理學(xué)檢查，其特異性最強(qiáng)的血清學(xué)標(biāo)志物為血清嗜鉻素A，影像學(xué)檢查對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分期起著重要作用。手術(shù)仍為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的唯一根治方式。尚缺乏大量數(shù)據(jù)證明術(shù)前新輔助化療對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的有效率，亦無(wú)系統(tǒng)研究證明對(duì)于已接受根治性切除術(shù)后的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者術(shù)后輔助化療的必要性，對(duì)于晚期結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者輔助化療可延長(zhǎng)其生存期。靶向治療于晚期結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中廣泛應(yīng)用，但在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者在尚缺乏大量數(shù)據(jù)的臨床研究。截至目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚未形成統(tǒng)一的治療共識(shí)，但相信在不久的將來(lái)，隨著大量臨床病例的積累和人們對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分子病理學(xué)水平的深入性研究，其診療可以取得飛躍式的發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 李關(guān)寧， 楊振淮. 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌15例臨床診治分析[J]. 消化腫瘤雜志：電子版，2016（1）： 28-32.

[2]? Cecilia MFP， Amy EN， Grant NS， et al. Gastrointestinal Pathology： An Atlas and Text， 3rd Edition[M]. Lippincott Williams&Wilkins，2007：1135-1144.

[3]? Shafqat H， Ali S， Salhab M，et al.Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum： a population-based analysis[J].Dis Colon Rectum，2015，58（3）： 294-303.

[4]? Kl？觟ppel G. Classification and pathology of gastroenteropanc- reatic neuroendocrine neoplasms[J].Endocr Relat Cancer，2011（18）： S1-16.

[5]? Rindi G， Klppel G， Couvelard A， et al. TNM staging of midgut and hindgut （neuro） endocrine tumors： a consensus proposal including a grading system[J].Virchows Arch，2007， 451（4）： 757-762.

[6]? 劉濤， 汪欣.直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治現(xiàn)狀[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2017（30）： 5939-5940.

[7]? Bosman FT，Carneim F，Hruban RH，et al.WHO classification of tumours of the digestive system[J].Lyon： IARC Press，2010.

[8]? 邱夢(mèng)君，熊枝繁，孫文佳，等.神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點(diǎn)[J]. 山東醫(yī)藥，2018（11）： 64-66.

[9]? 冀壽健. 左右半結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后的差異[D].北京：軍事科學(xué)院，2018.

[10]? 盧凱，汪加亮，毛蕓，等.直腸腔內(nèi)超聲與MRI對(duì)直腸癌術(shù)前分期評(píng)價(jià)[J].臨床放射學(xué)雜志，2017（5）：682-686.

[11]? Mahadevan LS， Zhong J， Venkatesulu B， et al. Imaging predictors of treatment outcomes in rectal cancer： An overview[J].Crit Rev Oncol Hematol，2018（129）：153-162.

[12]? DeCaria K， Rahal R， Niu J， et al.Rectal cancer resection and circumferential margin rates in Canada： a population-based study[J].Curr Oncol，2015，22（1）： 60-63.

[13]? Zhang G， Cai YZ， Xu GH. Diagnostic Accuracy of MRI for Assessment of T Category and Circumferential Resection Margin Involvement in Patients With Rectal Cancer： A Meta-Analysis[J].Dis Colon Rectum，2016，59（8）：789-799.

[14]? 陳楓， 李宏軍，李雪芹，等.多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT與MRI對(duì)小肝癌診斷的比較分析研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2016（9）： 1634-1638.

[15]? Tian T， Gao J， Li N， et al. Circulating Chromogranin A as A Marker for Monitoring Clinical Response in Advanced Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors[J].PLoS One，2016，11（5）： e0154679.

[16]? National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology： Neuroendocrine Tumor[J]. Version 2， 2016.

[17]? 徐建明， 梁后杰， 秦叔逵，等.中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2016（10）： 927-946.

[18]? Heetfeld M， Chougnet CN， Olsen IH， et al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms[J].Endocr Relat Cancer，2015， 22（4）： 657-664.

[19]? Yuan H，Yang Y，Wang W，et al.A case report of neuroend ocrine tumor （G3） at lower rectum with liver metastasis[J].Medicine （Baltimore），2018，97（38）： e12423.

[20]? Wu Z， Yu D， Zhao S， et al. The efficacy of chemotherapy and operation in patients with colorectal neuroendocrine carcinoma[J].J Surg Res，2018（225）：54-67.

[21]? Yao JC， Fazio N， Singh S， et al. Everolimus for the treatment of advanced， non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract （RADIANT-4）： a randomised， placebo-controlled， phase 3 study[J].Lancet，2016，387（10022）： 968-977.

（收稿日期：2019-01-29）

[作者簡(jiǎn)介] 袁華燕（1991-），女，河南南陽(yáng)人，碩士在讀，醫(yī)師，研究方向：結(jié)直腸腫瘤方向。

[通訊作者] 程勇（1967-），男，安徽阜陽(yáng)人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：結(jié)直腸腫瘤方向，E-mail：chengyongcq@aliyun.com。