術(shù)前老年人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

胡思聘，涂夢蕓，林煒航，林承怡，周蒙滔

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 溫州 325000）

迄今為止，胰腺癌仍被認(rèn)為是世界上最為致命的惡性腫瘤之一。胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌最常見的病理組織學(xué)類型，大多數(shù)患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率低于6%[1-2]。目前，根治性手術(shù)切除仍是PDAC的主要治療方法，但由于手術(shù)難度大，腫瘤的可切除率較低，頻繁的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，使得其預(yù)后和總生存率（overall survival，OS）總是不能令人滿意。因此，尋找用于預(yù)測PDAC患者預(yù)后的最佳臨床標(biāo)志物是非常迫切的。

營養(yǎng)不良是癌癥患者常見的并發(fā)癥，不僅與術(shù)后其他并發(fā)癥有關(guān)，而且與長期預(yù)后相關(guān)[3-6]。根據(jù)流行病學(xué)觀點(diǎn)，營養(yǎng)不良影響超過80%以上的消化道惡性腫瘤患者和至少60%的肺癌患者[7-9]。因此，有必要通過評(píng)估癌癥患者的營養(yǎng)狀況來預(yù)測疾病的預(yù)后。老年人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI）是一個(gè)新的營養(yǎng)狀況評(píng)估指標(biāo)，可用于預(yù)測老年人群與營養(yǎng)相關(guān)的并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。該指數(shù)是一種客觀簡單的營養(yǎng)評(píng)估工具，僅由血清白蛋白、身高和體重決定。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道GNRI是心力衰竭、食管鱗狀細(xì)胞癌、病理性I期非小細(xì)胞肺癌和非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者臨床預(yù)后方面的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-16]。關(guān)于GNRI與胰腺癌預(yù)后之間的關(guān)系，Balzano等[17]曾報(bào)道GNRI分級(jí)是PDAC患者早期死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，但GNRI與PDAC患者長期預(yù)后之間是否存在著相關(guān)性，目前仍然未知。因此，本研究旨在探討術(shù)前GNRI是否可作為胰十二指腸切除術(shù)后PDAC患者總體生存率的可靠預(yù)測因子。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過倫理審查委員會(huì)的審查并得到批準(zhǔn)之后，本研究回顧性分析了2006年1月1日至2015年12月31日在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行根治性切除術(shù)的265例胰腺導(dǎo)管腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)證實(shí)是PDAC；（2）未接受術(shù)前抗癌治療；（3）無其他惡性腫瘤病史；（4）胰十二指腸切除術(shù)后未出現(xiàn)急性嚴(yán)重并發(fā)癥，如腸梗阻、穿孔和出血；（5）完全切除腫瘤組織，并在手術(shù)前獲得實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.2 研究方法

本研究收集的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、神經(jīng)浸潤、血管侵犯、鄰近組織侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、第7版AJCC TNM分期、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平、血紅蛋白水平、糖類抗原（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、腫瘤是否復(fù)發(fā)、是否早期死亡等。老年人營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）計(jì)算公式：GNRI=[1.489×白蛋白（g/L）+41.7×實(shí)際體重/理想體重]。理想體重根據(jù)Lorenz方程計(jì)算，男性：身高-100-[（身高-150）/4]；女性：身高-100-[（身高-150）/2.5]。當(dāng)患者的實(shí)際體重超過理想體重時(shí)，實(shí)際體重/理想體重設(shè)定為1。根據(jù)GNRI值將患者分為兩組：正常GNRI組（n=170），GNRI＞98被認(rèn)為是正常的；異常GNRI組（n=95），GNRI≤98的患者則有營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 隨訪

所有患者術(shù)后均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化隨訪。隨訪檢查內(nèi)容包括腹部超聲、胸片、血常規(guī)、血生化（肝功能、腎功能）、腫瘤標(biāo)志物，如果發(fā)現(xiàn)可疑占位且不能明確占位性質(zhì)，可根據(jù)情況行增強(qiáng)CT、MRI、PET等檢查。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次，此后每3～6個(gè)月復(fù)查一次。如果患者不能來院復(fù)查，則通過電話等隨訪方式進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前GNRI與患者基線特征之間的關(guān)系

與正常GNRI組相比，異常GNRI組中腫瘤位于胰頭位置較多，CEA水平、CA19-9水平較高，白蛋白水平、血紅蛋白水平較低，術(shù)后更容易出現(xiàn)早期死亡和腫瘤更易復(fù)發(fā)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而在年齡、性別、吸煙狀況、飲酒狀況、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、神經(jīng)浸潤、血管侵犯、鄰近組織侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等方面兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 PDAC患者預(yù)后相關(guān)因素

Kaplan-Meier分析顯示，生存曲線按術(shù)前GNRI分類顯著分層（見圖1）。正常GNRI組的中位生存時(shí)間是異常GNRI組（25.7個(gè)月vs10.8個(gè)月）的2.5倍，1年、3年、5年生存率分別為69.2%、43.0%、27.2%和44.2%、20.0%、8.59%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示年齡、飲酒史、腫瘤分級(jí)、TNM分期、CA19-9水平和GNRI是影響PDAC患者總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與正常GNRI組相比，異常GNRI組的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了53.8%（HR=1.538，95%CI1.115～2.121） （見表2）。

TNM分期系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后，因此，基于不同的TNM分期，我們進(jìn)一步對(duì)GNRI進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示無論是在I/II期還是在III期的PDAC患者中，正常GNRI組都有著更好的預(yù)后（見圖2、圖3）。

表1 兩組患者基線資料比較[例（%）]

續(xù)表1

圖1 兩組PDAC患者生存曲線比較

表2 影響PDAC患者總體生存率的單因素和多因素分析

圖2 TNM分期為I/II期時(shí)兩組PDAC患者生存曲線

圖3 TNM分期為III期時(shí)兩組PDAC患者生存曲線

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度高、預(yù)后極差的惡性腫瘤腫瘤，其起病隱匿、進(jìn)展快、早期診斷率低、手術(shù)切除率低，并對(duì)放化療不敏感，是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一。目前相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤分化類型、TNM分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、血管是否侵犯等與胰腺癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、飲酒史、腫瘤分級(jí)、TNM分期、CA19-9水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與先前的多數(shù)研究一致。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)PDAC患者的術(shù)前GNRI水平對(duì)患者的總體生存率可能起到重要的評(píng)估作用。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，異常GNRI組較正常GNRI組患者的術(shù)后中位生存時(shí)間短（10.8個(gè)月vs25.7個(gè)月），遠(yuǎn)期生存率也明顯更低；Cox回歸分析同樣也證實(shí)異常GNRI是PDAC患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR1.538，P=0.009）。另外，通過對(duì)術(shù)前GNRI與臨床病理特征的相關(guān)關(guān)系研究中，我們發(fā)現(xiàn)異常GNRI組的術(shù)后早期死亡率及腫瘤復(fù)發(fā)率更高，而早期死亡及腫瘤復(fù)發(fā)又是影響患者總體生存率的重要影響因素，這也提示術(shù)前GNRI與PDAC患者術(shù)后的總體生存率存在著相關(guān)性，對(duì)預(yù)測疾病的預(yù)后具有一定的參考價(jià)值。

胰腺癌患者往往伴有營養(yǎng)不良癥狀，這是由于腫瘤導(dǎo)致的胃腸道阻塞、膽道梗阻、伴發(fā)性胰腺炎和癌性疼痛引起的口服攝入減少和消耗增加[18-20]。而營養(yǎng)狀況不佳又與臨床結(jié)局不佳及生存率低有關(guān)，Gao等[21]曾報(bào)道，營養(yǎng)狀況惡化可抑制機(jī)體的腫瘤免疫力，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的增加和腫瘤擴(kuò)散。因此，早期識(shí)別營養(yǎng)高危狀態(tài)對(duì)于改善癌癥患者預(yù)后是至關(guān)重要的。盡管目前已經(jīng)開發(fā)了多種營養(yǎng)篩查工具來評(píng)估患者的營養(yǎng)狀況，例如SGA、NRS和NRI等，但這些篩查工具主要基于患者的主觀記憶，容易產(chǎn)生較大的偏差；此外，關(guān)于評(píng)判患者營養(yǎng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，目前國際上仍然沒有達(dá)成共識(shí)。GNRI基于三個(gè)重要的營養(yǎng)指標(biāo)，包括血清白蛋白水平，體重和身高。血清白蛋白是最常見的用來評(píng)價(jià)營養(yǎng)不良指標(biāo)之一，Hendifar等[22]最近發(fā)現(xiàn)，術(shù)前低血清白蛋白水平與胰腺癌患者的無瘤生存期和總體生存期相關(guān)。Gupta等[23]也報(bào)道高血清白蛋白濃度與癌癥患者更好的生存率相關(guān)。身高和體重也經(jīng)常被用于評(píng)價(jià)個(gè)體的營養(yǎng)狀況，Umegaki等[24]曾指出，低體重指數(shù)與胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，Okura等[25]提出，極低的BMI與胰腺切除術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)?；谶@些因素，我們認(rèn)為術(shù)前GNRI用于評(píng)估PDAC患者的預(yù)后及營養(yǎng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是可靠的，并且已被國內(nèi)外相關(guān)研究證明與多種疾病老年患者的死亡率相關(guān)，而且具有廣泛性[12，16，26-32]?？傊?，本研究表明，GNRI可能是一種簡單有效的工具，可用于預(yù)測胰十二指腸切除術(shù)后PDAC患者的總生存期，并有助于鑒定需要營養(yǎng)支持治療的PDAC患者。

本研究有一定的局限性：首先，本研究是來自單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，進(jìn)一步研究需要多中心前瞻性研究和更大樣本臨床分析；其次，本研究僅包括接受胰十二指腸切除術(shù)的PDAC患者，結(jié)果可能并不代表接受其他治療方法的PDAC患者，如姑息治療和靶向治療等。