PCOS與非PCOS患者卵巢過(guò)度刺激綜合征的預(yù)測(cè)因子分析

劉文杰，賈朝霞，郭杉，侯雪晶，劉英*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 1.生殖醫(yī)學(xué)科；2.群體信息科，北京 100026)

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，可在人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激后觀察到[1-4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，0.5%～5%的輔助生殖周期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的OHSS[5]，發(fā)生此綜合征的IVF-ET患者中1.9%的患者需要住院治療[6]。研究還指出，OHSS易導(dǎo)致不良輔助生殖技術(shù)(ART)結(jié)局，如流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病和低出生體重兒等[7-9]。眾所周知，控制性卵巢刺激(COH)明顯提高了IVF-ET的妊娠結(jié)局，但卵巢刺激藥物的使用劑量和患者的個(gè)體反應(yīng)可能導(dǎo)致OHSS的發(fā)生[10]。因此，早期發(fā)現(xiàn)及提前避免OHSS對(duì)提高COH治療的安全性十分重要[11]。

為了避免OHSS的發(fā)生，有必要確定其發(fā)生的危險(xiǎn)因素。OHSS的強(qiáng)度與卵巢卵泡的反應(yīng)程度有關(guān)[12]。年齡小、多囊卵巢綜合征(PCOS)、體重較輕、竇卵泡數(shù)高、HCG日E2水平較高以及獲卵數(shù)高一般被認(rèn)為是預(yù)測(cè)OHSS的重要因素[13]。不同文獻(xiàn)報(bào)道OHSS的預(yù)測(cè)因子的閾值是不同的，這種差異可能由于卵巢刺激方案的差異、所分析群體的差異，以及研究之間使用的不同入選或排除標(biāo)準(zhǔn)而產(chǎn)生，例如，一些研究納入PCOS患者，而另一些研究排除PCOS患者。PCOS是一種排卵和內(nèi)分泌疾病，約累及26%的育齡婦女[14]，其顯著增加了COH期間OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[15]。近年來(lái)有研究報(bào)道，OHSS預(yù)測(cè)因子的截止值在排除PCOS患者和納入PCOS患者之間是不同的[16-18]。基于以上研究，我們假設(shè)HCG日E2和獲卵數(shù)可以作為IVF/ICSI開(kāi)始前預(yù)測(cè)OHSS的生物標(biāo)志物，但是有和沒(méi)有PCOS患者的截?cái)嘀禃?huì)有所不同。為了證實(shí)這一假設(shè)，本研究回顧性分析我院1 233個(gè)IVF/ICSI治療周期的臨床資料，旨在分析OHSS的預(yù)測(cè)因子及模型。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選擇2013年1～12月期間在我院生殖醫(yī)學(xué)科就診并進(jìn)行IVF/ICSI治療的不孕患者，共1 233個(gè)周期。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按順序登記。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)20歲≤年齡≤44歲；(2)16.0 kg/m2≤體重指數(shù)(BMI)≤36.0 kg/m2的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為卵巢反應(yīng)不良患者(獲卵數(shù)≤3個(gè))。

二、研究方法

1.實(shí)驗(yàn)分組及處理：根據(jù)患者合并PCOS及OHSS發(fā)生情況將1 233個(gè)周期分為4組：PCOS-非OHSS組(n=83)、PCOS-OHSS組(n=8)、非PCOS-非OHSS組(n=1 123)和非PCOS-OHSS組(n=19)。所有PCOS患者均接受炔雌醇環(huán)柄孕酮片治療3～6個(gè)月，直至血清睪酮水平降至正常。所有患者在隨后的周期中接受IVF/ICSI治療，按常規(guī)選用黃體酮中期長(zhǎng)方案、短方案或拮抗劑方案。從月經(jīng)周期的第21天(長(zhǎng)方案)或第2天(短方案)開(kāi)始，使用曲普瑞林(達(dá)必佳，輝凌公司，德國(guó))0.1 mg/d，連用14 d(長(zhǎng)方案)或直至HCG日(短方案)進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)。拮抗劑方案于月經(jīng)第2天開(kāi)始促排卵，在促排第6天開(kāi)始加用GnRH拮抗劑醋酸西曲瑞克(思則凱，哈雷公司，德國(guó))0.25 mg/d，連用8～10 d。

關(guān)于促排卵，在月經(jīng)周期的第2～3天(基線)，患者接受經(jīng)陰道超聲檢查計(jì)數(shù)基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)，檢測(cè)基礎(chǔ)性激素水平，包括基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、黃體生成素(bLH)、bE2、孕酮(bP)、雄激素(bT)?；颊呙刻炱は伦⑸?50～225 IU重組人促卵泡激素(HMG，輝凌公司，德國(guó))以刺激卵泡生長(zhǎng)。通過(guò)連續(xù)陰道超聲檢查和檢測(cè)激素水平監(jiān)測(cè)卵巢反應(yīng)。起始劑量由患者的BMI、年齡和卵巢反應(yīng)決定。當(dāng)觀察到1～2個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm，于當(dāng)晚注射250 μg重組人絨毛膜促性腺激素(HCG，艾澤，默克雪蘭諾，瑞士)觸發(fā)卵泡最后成熟。同時(shí)，監(jiān)測(cè)HCG日的激素水平(E2、LH、P)。在HCG注射后34～36 h行穿刺取卵。對(duì)于涉及男性因素不育的患者采用ICSI授精。在卵母細(xì)胞取出后2～3 d將2～3枚優(yōu)質(zhì)胚胎轉(zhuǎn)移至子宮腔。剩余優(yōu)質(zhì)胚胎冷凍備用。臨床醫(yī)生決定對(duì)一些中度或重度OHSS患者凍結(jié)所有胚胎，以防止進(jìn)一步的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。這類患者，擇期進(jìn)行凍融胚胎移植。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCOS的診斷：根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下3個(gè)指標(biāo)中的兩項(xiàng)并排除其他高雄激素疾病則符合PCOS的診斷：(1)稀發(fā)排卵/無(wú)排卵；(2)有高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢有≥12個(gè)直徑為2～9 mm的卵泡，和(或)卵巢體積≥10 ml[17-18]。

OHSS的診斷：中度和重度OHSS的標(biāo)準(zhǔn)如下：中度OHSS包括中度腹痛，惡心、嘔吐，超聲證實(shí)有腹水，卵巢直徑8～12 cm。重度：腹水(或胸水)，少尿(<300 ml/d或<30 ml/h)，HCT>0.45，低鈉血癥(鈉<135 mmol/L)，低滲透壓(滲透壓<282 mmol/L)，高鉀血癥(鉀>5 mmol/L)，低蛋白血癥(血清白蛋白<35 g/L)，卵巢直徑>12 cm。極重度：張力性腹水/大量胸水，HCT>0.55，WBC>15×109/L，少尿/無(wú)尿，血管栓塞，急性呼吸窘迫綜合征[19-21]。

3.觀察指標(biāo)：比較各組間年齡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素水平、AFC、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率和活產(chǎn)率等指標(biāo)，分析PCOS組和非PCOS組預(yù)測(cè)OHSS的因子及模型。

臨床妊娠定義為停經(jīng)6周(約為胚胎移植后4周)時(shí)經(jīng)陰道超聲檢查可見(jiàn)至少1個(gè)妊娠囊。臨床妊娠率=妊娠囊數(shù)/胚胎移植數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)數(shù)/胚胎移植數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、各組患者的基本資料比較

本研究共納入1 233個(gè)IVF/ICSI治療周期：PCOS組(n=91)和非PCOS組(n=1 142)，兩組中又根據(jù)患者是否發(fā)生OHSS分為OHSS組和非OHSS組兩個(gè)亞組。統(tǒng)計(jì)分析各組一般資料顯示，在非PCOS患者中，OHSS亞組患者年齡顯著低于非OHSS亞組(P<0.05)，bLH/bFSH和AFC顯著高于非OHSS亞組(P<0.05)；對(duì)于PCOS患者，OHSS和非OHSS兩亞組之間BMI、bFSH、bLH/bFSH、bE2、bT和AFC各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、各組患者促排卵情況和妊娠結(jié)局比較

對(duì)各組患者促排卵情況和妊娠結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示：對(duì)于非PCOS患者，OHSS組的HCG日E2、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率和活產(chǎn)率均顯著高于非OHSS組(P<0.05)；對(duì)于PCOS患者，OHSS組的HCG日E2、獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)顯著高于非OHSS組(P<0.05)。然而促排卵持續(xù)時(shí)間、臨床妊娠率和活產(chǎn)率等指標(biāo)比較組間沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 各組患者基本情況比較 [中位數(shù)(Q2)]

注：與非PCOS-非OHSS組比較，*P<0.05

表2 各組的促排卵情況和妊娠結(jié)局比較 [中位數(shù)(Q2)，%]

注：與非PCOS-非OHSS組比較，*P<0.05；與PCOS-非OHSS組比較，#P<0.05

三、非PCOS和PCOS患者發(fā)生OHSS的預(yù)測(cè)因子分析

為了評(píng)估年齡、bLH/bFSH、AFC、HCG日E2和獲卵數(shù)對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)能力，我們繪制ROC曲線并計(jì)算每個(gè)變量的AUC。對(duì)于非PCOS患者，預(yù)測(cè)OHSS的最佳截止點(diǎn)分別是：年齡為30.5歲、bLH/bFSH為0.482、AFC為11.5個(gè)、HCG日E2為14 751.9 pmol/L、獲卵數(shù)14.5個(gè)，敏感性分別為63.1%、94.7%、78.9%、89.5%、89.5%，特異性分別為63.2%、36.3%、65.1%、71.1%和74.5%。對(duì)于PCOS患者，以上幾項(xiàng)截止值均高于非PCOS患者，預(yù)測(cè)OHSS的最佳截止點(diǎn)分別是：年齡為32.5歲、bLH/bFSH為1.354、AFC為13.5個(gè)、HCG日E2為29 200.0 pmol/L、獲卵數(shù)25.5個(gè)，敏感性和特異性分別為50.0%、62.5%、87.5%、87.5%、87.5%和77.1%、59.0%、34.9%、93.9%、94.0%(表3)。

表3 非PCOS和PCOS患者發(fā)生OHSS的預(yù)測(cè)因子比較

四、非PCOS和PCOS患者發(fā)生OHSS的預(yù)測(cè)模型分析

與其他變量相比，HCG日E2值和獲卵數(shù)顯示出更好的預(yù)測(cè)能力。將上述兩個(gè)變量包含在同一模型中，旨在產(chǎn)生具有改進(jìn)特性的預(yù)測(cè)模型。在PCOS組和非PCOS組中，HCG日E2值和獲卵數(shù)組合模型與模型內(nèi)單個(gè)變量的AUC值無(wú)顯著差異。在非PCOS組，組合模型確定的最佳閾值與單個(gè)變量相比具有更高的特異性(86.4%)，但是敏感性略低(84.2%)。然而，在PCOS組，組合模型確定的最佳閾值具有略低的特異性(87.8%)，但具有更高的敏感性(100.0%)(表3，圖1)。

A：PCOS患者；B：非PCOS患者圖1 HCG日E2值和獲卵數(shù)與組合模型的曲線對(duì)比

討 論

PCOS作為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是育齡婦女發(fā)生OHSS的重要危險(xiǎn)因素。PCOS患者在COH過(guò)程中對(duì)HMG的反應(yīng)可能是波動(dòng)的。為了避免OHSS發(fā)生，選擇低起始劑量可能導(dǎo)致卵巢無(wú)反應(yīng)或單個(gè)卵泡發(fā)育；而稍高的起始劑量又可能導(dǎo)致卵巢過(guò)度募集，并使患者面臨發(fā)生OHSS的高風(fēng)險(xiǎn)[16]。在目前的研究中，尚未報(bào)道將上述指標(biāo)用于預(yù)測(cè)PCOS患者OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，尚未報(bào)道PCOS與非PCOS患者之間OHSS預(yù)測(cè)因子的比較。

之前一些研究認(rèn)為，年齡、bLH/bFSH、AFC、HCG日E2和獲卵數(shù)可以作為OHSS的預(yù)測(cè)因子[8，13-14]。本研究中Logistic回歸分析顯示，HCG日E2和獲卵數(shù)用于OHSS預(yù)測(cè)比年齡、bLH/bFSH和AFC有更高的特異性和敏感性。由于年齡、bLH/bFSH和AFC的AUC均小于0.8，故被排除在預(yù)測(cè)模型之外。HCG日E2>29 200.0 pmol/L和獲卵數(shù)>25.5是預(yù)測(cè)PCOS組發(fā)生中重度OHSS的重要指標(biāo)；HCG日E2>14 751.9 pmol/L和獲卵數(shù)>14.5個(gè)是預(yù)測(cè)非PCOS組中重度OHSS發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。當(dāng)將這兩個(gè)預(yù)測(cè)因子組合為一個(gè)預(yù)測(cè)模型時(shí)，PCOS組和非PCOS組的預(yù)測(cè)模型中AUC值均稍高于單個(gè)變量值，但尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

本研究中，2.19%的病例有中度至重度OHSS。此值與Nastri等[22]研究結(jié)果(3.8%)相近。PCOS組OHSS患病率顯著高于非PCOS組[8.8%(8/91)vs. 1.7%(19/1 142)，P<0.05]。此外，非PCOS-OHSS組臨床妊娠率為55.6%，顯著高于非PCOS-非OHSS組(P<0.05)。如表2所示，PCOS組的OHSS和非OHSS患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

之前有研究報(bào)道，OHSS更可能發(fā)生在年輕女性中[23-24]，我們?cè)诜荘COS人群中的研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。與非PCOS組相反，年齡較大的患者在PCOS組可能更容易發(fā)生OHSS，但尚無(wú)顯著性差異，這與之前的一些研究結(jié)論[15，25]一致。此外，我們發(fā)現(xiàn)在非PCOS組中，OHSS組的血清bLH/bFSH(PCOS的激素特征)比例顯著高于非OHSS組。PCOS患者OHSS組與非OHSS組之間血清bLH/bFSH沒(méi)有顯著性差異，這與之前的一些研究結(jié)論[15，17]并不一致。

Kwee等[25]報(bào)道110名女性在COH后接受第1次IVF治療，結(jié)論是不育的非PCOS女性預(yù)測(cè)OHSS的最佳截止點(diǎn)為12個(gè)AFC，敏感性和特異性分別為88%和80%。本研究結(jié)果與之相似。另外，Ng等[26]在第1次IVF周期中研究了128名女性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AFC>9時(shí)，OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感性為60%，特異性為71%；本研究中的截止值要高于該結(jié)果，猜想其原因可能是卵巢低反應(yīng)的患者被納入了他們的研究。Kwee等[27]認(rèn)為在預(yù)測(cè)OHSS事件中，AFC >14具有更高的敏感性(82%)和特異性(89%)；本研究中PCOS患者的預(yù)測(cè)值與該研究相似，但非PCOS患者的預(yù)測(cè)值低于此值，可能由于納入人群的條件不同所致。

當(dāng)HCG日E2水平為8 077.67 pmol/L時(shí)，Tarlatzi等[28]認(rèn)為重度OHSS的敏感性為85.0%，特異性為71.8%。Griesinger等[16]研究顯示HCG日E2水平為21 653.0 pmol/L，是預(yù)測(cè)PCOS女性發(fā)生重度OHSS的閾值，敏感性和特異性分別為62.3%和63.6%。當(dāng)HCG日E2水平>18 350 pmol/L時(shí)，發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)的敏感性為83%，特異性為84%[29]，我們的研究結(jié)果與之相似。另外，Ashrafi等[18]共研究了7 073個(gè)IVF/ICSI周期，HCG日E2>7 505.2 pmol/L，對(duì)非PCOS患者發(fā)生中度/重度OHSS預(yù)測(cè)敏感性為96.5%，特異性為83.7%；而本研究中非PCOS女性HCG日E2閾值是Ashrafi等[18]提出的兩倍，這可能是由于他們的研究人群僅限于新鮮胚胎移植的周期。

Eldar-Geva等[30]研究56例女性在COH后接受IVF治療，非PCOS患者預(yù)測(cè)OHSS的最佳截止點(diǎn)是獲得14個(gè)卵母細(xì)胞；在Ashrafi等[18]的研究中，非PCOS患者預(yù)測(cè)OHSS風(fēng)險(xiǎn)的最佳臨界點(diǎn)是獲得15個(gè)卵母細(xì)胞，敏感性為71.1%，特異性為72.4%，上述兩項(xiàng)研究結(jié)果與以往研究[31-32]一致，且我們的研究也與之相似。而另一項(xiàng)研究表明，9個(gè)卵母細(xì)胞是預(yù)測(cè)中重度OHSS的最佳閾值，敏感性為80%，特異性為55%[33]。有學(xué)者分析了2 253個(gè)IVF/ICSI治療周期，他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于OHSS患者其預(yù)測(cè)值為獲得25個(gè)卵母細(xì)胞，敏感性為79%，特異性為60%[34]；我們的研究中PCOS女性O(shè)HSS的預(yù)測(cè)值與之相似，但明顯高于我們預(yù)測(cè)的非PCOS患者發(fā)生OHSS的閾值，這可能是由于在他們的研究中卵巢反應(yīng)過(guò)度的女性(≥20個(gè)卵母細(xì)胞占12.8%)被納入了研究。

綜上所述，本研究首次研究了PCOS患者IVF/ICSI期間HCG日E2和獲卵數(shù)與OHSS發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。本研究中的預(yù)測(cè)模型與其他人進(jìn)行的比較雖然內(nèi)部指標(biāo)存在差異，但在我們的研究中敏感性和特異性有所提高。雖然本研究仍存在一定的局限性，有待于進(jìn)一步行多中心的前瞻性隊(duì)列研究對(duì)PCOS和非PCOS女性之間中重度OHSS發(fā)生的預(yù)測(cè)進(jìn)行探討和驗(yàn)證。但在PCOS組和非PCOS組中，與年齡、bLH/bFSH和AFC這3個(gè)指標(biāo)比較，HCG日E2和獲卵數(shù)能更好地預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生；HCG日E2和獲卵數(shù)組合模型的AUC與模型內(nèi)單個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的值無(wú)明顯差異，但它們的截止值在兩組之間是不同的，在臨床應(yīng)用時(shí)可以單獨(dú)考慮，以期盡早對(duì)高?；颊咦龀鰝€(gè)體化預(yù)防OHSS發(fā)生的診療方案。