1例中斷治療6年的21-羥化酶缺乏型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘭 天，姚 輝

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.武漢兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科，湖北 武漢 430015）

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由皮質(zhì)醇合成所需的某種酶缺陷引起的遺傳性的代謝性疾病。超過90%的CAH 是由21-羥化酶缺乏（21- hydroxylase deficiency，21-OHD）引起的，發(fā)病率為1∶10 000 ～ 1∶15 000［1］。21-OHD 因皮質(zhì)醇合成所必需的酶缺陷導(dǎo)致17-羥孕酮、雄烯二酮、孕酮等性激素水平升高。女性患者還可伴有生殖器畸形、多囊卵巢綜合征、心理發(fā)育問題，包括性別障礙、成年后性生活減少，這些都會(huì)對(duì)女性生育能力造成影響［2］。本文回顧性分析2017年1 例中斷治療6年后來武漢兒童醫(yī)院就診的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 患者資料

患兒徐某，年齡12 歲7 個(gè)月，于2017年11月武漢兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科就診，并收集患兒的病例資料。

該患兒出生后生殖器模糊不清，無嘔吐、腹瀉、脫水和低血壓，未作特殊處理，于4 歲10 個(gè)月，2009年9月7日因兩性畸形（Prader 3）行“陰莖切除術(shù)，陰蒂成形術(shù)”。龜頭形成陰蒂后血運(yùn)良好，術(shù)后未經(jīng)藥物治療。于6 歲2 個(gè)月，2011年6月7日因“兩性畸形術(shù)后，生長(zhǎng)過快2年”就診，患兒身高133.2 cm（＞ 97 th，相當(dāng)于8.5歲50 ～ 75 th），體重29 kg（＞ 97 th，相當(dāng)于8.5歲50 ～ 75 th），輔助檢查結(jié)果：睪酮2.06 ng/mL（正常值0 ～0.5 ng/mL），骨齡13 歲；腎上腺CT 示雙腎上腺增粗；彩超示子宮探及，雙側(cè)卵巢呈青春期改變。診斷為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。出院后間斷口服氫化可的松治療，早5 mg，中5 mg，晚5 mg，13.5 mg/m2。6 歲2 個(gè)月，間斷用藥約6 個(gè)月后，患兒入讀寄宿學(xué)校，年齡小，父母離異，缺少家庭監(jiān)督，2011年11月間斷外陰出血（具體部位不詳）、胸部脹痛，住宿地點(diǎn)偏遠(yuǎn)，家庭困難，醫(yī)療條件欠佳，患兒暫停接受氫化可的松口服替代治療，于2012年2月自行停藥。

停藥6年后，我們?cè)俅闻c病人取得聯(lián)系?；純?2 歲3 個(gè)月，于2017年7月來武漢兒童醫(yī)院門診復(fù)診，患兒身高144.5 cm（10 ～ 25 th），體重45.5 kg（50～75 th）。輔助檢查：17-羥孕酮60 ng/mL（正常值0.07～1.7 ng/mL），雄烯二酮 ＞ 36 ng/mL（正常值0.6～3.1 ng/mL），睪酮19.37 ng/mL（正常值0～0.5 ng/mL）；骨齡18 歲，子宮彩超未見明顯異常，雙側(cè)卵巢顯示欠清，開始服用氫化可的松片，早10 mg，中10 mg，晚5 mg，18.4 mg/m2。2017年11月15日為求進(jìn)一步診治來該院住院檢查。查體：血壓101/64 mmHg，身高144.0 cm（3 rd～10 th），體重50.0 kg（75～90 th）。Wt/Ht=30% ～ 50%、體質(zhì)量指數(shù)24.1 kg/m2，腹圍82.5 cm，腹型肥胖，特殊面容，小下頜，后發(fā)際線低，通貫掌，男性化程度較重。四肢及背部毛發(fā)較多，四肢肌肉增多，聲音明顯男性化，但陰蒂未見明顯增大，大小陰唇發(fā)育不良，陰毛延伸至臍部，呈菱形（Tanner5）。雙乳發(fā)育不良。FH = 170 cm、MH = 154 cm、TH =（156 ± 4）cm。染色體46XX。皮質(zhì)醇測(cè)定（早8 點(diǎn)）87.65 nmol/L（正常值118.6 ～ 618 nmol/L），促腎上腺皮質(zhì)激素703.0 pg/mL（正常值0～46.0 pg/mL）。睪酮1.17 ng/mL（正常值0～0.5 ng/mL），促黃體生成素 3.37 mIU/mL（正常值0.5～9 mIU/mL），孕酮1.81 ng/mL（正常值＜0.5 ng/mL）。腎上腺CT 示：雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生癥多考慮，最寬徑約13.8 mm（圖1）。子宮及雙側(cè)卵巢彩超：子宮呈青春期初期改變，形態(tài)正常；雙側(cè)卵巢呈青春期初期改變，左側(cè)大小2.1 cm×0.7 cm，右側(cè)大小2.9 cm × 1.0 cm（圖2）。雙乳彩超示：雙乳稍大，其內(nèi)未見明顯局限性異?；芈?。雄烯二酮＞10.0 ng/mL。電解質(zhì)維持在正常水平。經(jīng)心理咨詢后發(fā)現(xiàn)患者具有與男性性別角色相關(guān)的人格特征，比正常的男孩更具有攻擊性。

治療采用氫化可的松替代治療，17.2 mg/m2/d。隨訪1年后17-羥孕酮由＞60 ng/mL 降至＞20 ng/mL，最近一次復(fù)查17-羥孕酮降至19.52 ng/mL。雄烯二酮由＞35 ng/mL降至＞10 ng/mL。睪酮由19.37 ng/mL降至3.73 ng/mL。子宮從幼稚子宮到青春期初期改變，雙側(cè)卵巢從顯影欠佳到呈現(xiàn)青春期初期改變?；純盒愿褫^前溫和，面部痤瘡基本消失，頸背部及四肢毛發(fā)減少，皮膚較前細(xì)膩。

最終的診斷通過全外顯子測(cè)序檢測(cè)得到證實(shí)，通過采用芯片捕獲高通量測(cè)序技術(shù)，在檢測(cè)樣本中檢出2 個(gè)已知致病突變。第一個(gè)突變發(fā)生在基因CYP21A2；參考序列NM_000500.7；核苷酸變化c.293-13C＞G，為IVS2 內(nèi)含子區(qū)純合突變，該位點(diǎn)父親無突變，母親為雜合突變，已有該位點(diǎn)致病的相關(guān)報(bào)道，該位點(diǎn)在正常人群中發(fā)生的概率極低。第二個(gè)突變發(fā)生在基因CYP21A2，參考序列NM_000500.7；外顯子3雜合大片段缺失，該位點(diǎn)父親為雜合缺失，母親正常。CYP21A2 基因相關(guān)的21-羥化酶缺乏性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥為常染色體隱性遺傳，等位基因上存在兩個(gè)有害突變可導(dǎo)致疾病發(fā)生。通過全基因組測(cè)序檢測(cè)染色體，未發(fā)現(xiàn)染色體非整倍體變異及已知明確致病的100 kb 以上的微缺失微重復(fù)變異。對(duì)患兒及父母的c.293-13C＞G 采用Sanger 驗(yàn)證，外顯子3 位點(diǎn)采用QPCR 驗(yàn)證，結(jié)果如圖3 所示。

圖1 腎上腺CTFig.1 Adrenal CT

圖2 子宮卵巢彩超F(xiàn)ig.2 Color Doppler ultrasound for uterus and bilateral ovaries

圖3 Sanger 及 QPCR 驗(yàn)證Fig.3 Sanger and QPCR verification

2 討論

CAH 中21-OHD 為最常見的類型，該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。各種腎上腺激素的敏感性和特異性存在不足，但分子診斷學(xué)的發(fā)展為該患兒提供了明確的診斷依據(jù)，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入，新發(fā)的突變位點(diǎn)已增至200 余種［3］。但仍有部分醫(yī)生對(duì)該病的隨訪及治療認(rèn)識(shí)存在不足。21-OHD 導(dǎo)致腎上腺受促腎上腺皮質(zhì)激素的過度刺激，導(dǎo)致雄性激素分泌增加。基因型對(duì)外生殖器男性化的嚴(yán)重程度有影響。攜帶突變的女性的外生殖表型差異較大。由于21-羥化酶活性的不同，導(dǎo)致該病呈現(xiàn)出一系列臨床表現(xiàn)，如產(chǎn)前女性外生殖器男性化，伴或不伴失鹽危象（經(jīng)典型），或遲發(fā)性高雄激素癥狀。21-OHD是46XX，患者外生殖器模糊最常見的原因由腎上腺分泌的19 碳類固醇轉(zhuǎn)化的雙氫睪酮堆積導(dǎo)致［4-5］。突變基因CYP21A2 具有較強(qiáng)的基因型與表型對(duì)應(yīng)關(guān)系，能引起酶活性完全或幾乎完全抑制。這種基因型-表型相關(guān)性可擴(kuò)展到激素水平，該患者攜帶的突變程度較輕，仍保留部分酶的活性，因此患兒沒有嘔吐及腹瀉等失鹽的相關(guān)表現(xiàn)，但血清17-羥孕酮、睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮的水平均有上升［6］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，21-OHD 中基因型與外生殖器男性化程度相關(guān)性存在分歧［7］。最近兩個(gè)多中心的研究表明，21-OHD 基因突變的嚴(yán)重程度只能解釋9%的病例男性化程度。一項(xiàng)印尼的21-OHD 女性患者研究，出生后男性激素水平與陰蒂增大呈正相關(guān)。在之前的多中心隊(duì)列研究中，基因型的嚴(yán)重程度與生后睪丸激素或雄烯二酮水平呈正相關(guān)，但這些激素水平與Prader 分期無相關(guān)性［8］。產(chǎn)前還有其他因素影響雄性激素活性。21-OHD 中女性輕度男性化時(shí)，應(yīng)注意手術(shù)時(shí)間的把握，嬰兒期陰道尿道較短、可塑性差，存在陰道狹窄需定期擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)，不需要急于手術(shù)；手術(shù)太遲會(huì)影響兒童的心理，建議在3歲以內(nèi)，內(nèi)分泌治療3～6 個(gè)月后進(jìn)行。近年來，女性化手術(shù)技術(shù)已經(jīng)發(fā)生了變化，過去使用的陰蒂截除術(shù)已不再使用，最常用的陰蒂成形術(shù)是在解剖神經(jīng)血管束后取下勃起組織，保留敏感組織。手術(shù)的復(fù)雜程度與女性外生殖器男性化程度呈正相關(guān)。本病例該患兒手術(shù)記錄陰蒂成形術(shù)，但在患兒停藥數(shù)年激素水平控制欠佳，但體格檢查未見明顯增大的陰蒂樣組織。最近有與21-OHD 術(shù)后陰蒂敏感性研究表明，約14%的患者術(shù)后陰蒂敏感性降低［9］，null 基因型敏感性更低，其他類型突變組之間術(shù)后陰蒂敏感性無差異［10］。

該患兒激素控制不理想導(dǎo)致孕激素水平升高、排卵減少，導(dǎo)致子宮和卵巢一過性萎縮。若出現(xiàn)藥物難以控制的高雄性激素可導(dǎo)致患者不孕，必要時(shí)需切除腎上腺，以實(shí)現(xiàn)妊娠所需的低孕激素水平（卵泡期小于2 nmol/L）［11］。經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委?，大多?shù)患者可懷孕?；颊叩男詣e定位與疾病的嚴(yán)重程度及控制的效果相關(guān)。雄性激素過高的女性患兒可有男性化性格轉(zhuǎn)變。人類對(duì)染色體之外的性別決定因素知之甚少，出生前后雄性激素的暴露對(duì)性別認(rèn)同沒有明確的相關(guān)性，盡管21-OHD 女性較正常人群更易出現(xiàn)性別焦慮，但很少出現(xiàn)對(duì)自身女性身份不認(rèn)同的現(xiàn)象。性別認(rèn)同評(píng)估與患者的基因型和出生時(shí)Prader 評(píng)分相關(guān)。高雄性激素對(duì)生殖器和行為的影響存在差異。有必要在青春期對(duì)患兒進(jìn)行身體和心理發(fā)育評(píng)估。

21-OHD 患者需要個(gè)性化的指導(dǎo)，需要心理、內(nèi)分泌、婦科和外科多中心聯(lián)合治療。該患兒現(xiàn)重新引入治療后，青春期癥狀逐漸出現(xiàn)，卵巢從顯示欠清到恢復(fù)正常的青春期女性卵巢?；純旱陌Y狀逐漸好轉(zhuǎn)。盡管一些以前未經(jīng)治療的兒童病例，在開始使用糖皮質(zhì)激素替代療法后，部分出現(xiàn)真正的性早熟［12］。但替代治療時(shí)用藥不規(guī)律、17-羥孕酮值長(zhǎng)期處于基線之上、父母不了解停止治療對(duì)患兒的遠(yuǎn)期危害，會(huì)使患兒男性化程度進(jìn)一步加重，從外觀和心理社會(huì)取向來看，長(zhǎng)期未經(jīng)治療的患兒會(huì)對(duì)女性性別失去興趣。

總的來說，該病的認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致治療延誤的例子并不罕見，需要對(duì)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的病人進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪檢測(cè)，3 歲以內(nèi)實(shí)施陰蒂成形手術(shù)，滿足患兒日后對(duì)生殖器正常外觀和性生活的需求，早期進(jìn)行自我性別鑒定，使更多的患者達(dá)到滿意的成年終身高，保持正確的社會(huì)性別取向和積極的社會(huì)心理，擁有正常的生殖能力，并盡可能地減少腎上腺危象對(duì)生命的威脅。