經(jīng)術(shù)前治療轉(zhuǎn)化低位直腸間質(zhì)瘤一例

李祥生 陳江鴻 馬丹

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤?；谀[瘤最大徑、核分裂象計(jì)數(shù)、腫瘤部位和腫瘤破裂這四個(gè)指標(biāo)對(duì)GIST的生物學(xué)行為進(jìn)行判斷，將GIST的危險(xiǎn)等級(jí)劃分為極低、低、中和高四個(gè)等級(jí)［1］。GIST累及直腸少見，僅占直腸惡性腫瘤的0.1%，但危險(xiǎn)等級(jí)較高，且總體預(yù)后不良。本文報(bào)道陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院普通外科收治的高危直腸間質(zhì)瘤1例，分享其病情及治療過程，為提高臨床醫(yī)生對(duì)直腸間質(zhì)瘤的治療提供參考。

一、病例資料

患者女性，49歲，因“肛門墜脹不適6個(gè)月”于2017年8月22日首次入院?；颊呷朐?個(gè)月前無明顯誘因而出現(xiàn)肛門墜脹不適，伴里急后重，大便次數(shù)增多，由之前每日1次，增加為最多每日20次左右。大便成形、質(zhì)軟，變細(xì)、變形。無便血、黑便。無腹痛、腹脹不適。無膿性便、果醬樣便、腹瀉、惡心、嘔吐等不適。直腸指診：肛門括約肌緊張度正常，腫塊位于距肛門1.5至7.0 cm處，胸膝位7至11點(diǎn)鐘方向可及，表面光滑、形態(tài)不規(guī)則，邊界清楚，質(zhì)硬，活動(dòng)度可，退出指套未見血染，與陰道壁關(guān)系較為密切。腸鏡及超聲內(nèi)鏡檢查提示：“于直腸見一半球形黏膜隆起，EUS探查提示固有肌層低回聲團(tuán)塊影，大小約29.4 mm×34.7 mm，并可見分隔，多普勒掃查未見明顯血流信號(hào)。病變部分侵及黏膜下層，部分向腔外生長(zhǎng)”。見圖1。腹部CT提示：“直腸左前壁見軟組織腫塊影，最大層面大小46 mm×37 mm，平掃密度較均勻，CT值約40 Hu，動(dòng)脈期病灶內(nèi)見增多細(xì)小血管影，增強(qiáng)三期CT值分別約65 Hu、63 Hu、61 Hu。考慮可能直腸左前間質(zhì)瘤”。MRI提示：“直腸下段左前壁見團(tuán)塊狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，信號(hào)較均勻，大小約4.56 cm×3.5 cm，邊界較清楚，距離肛管約1.1 cm，考慮可能間質(zhì)瘤”。穿刺活檢病理提示：“（直腸）梭形細(xì)胞腫瘤，結(jié)合部位、形態(tài)學(xué)及免疫表型支持胃腸道間質(zhì)瘤”，見圖1。腫瘤細(xì)胞免疫組化：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（＋）、S-100（-）、SOX10（-）、Desmin（-）、SMA（-）、H-caldesmon（＋）、Ki-67（5-10%＋）、HMB45（-）。危險(xiǎn)度分級(jí)：高”?；驒z測(cè)報(bào)告：“c-kit外顯子11缺失突變、外顯子9突變、Met外顯子14突變”。

經(jīng)相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診后認(rèn)為腫瘤位于低位直腸，與肛門括約肌及陰道壁關(guān)系密切，若直接手術(shù)極有可能行腸造口術(shù)，并對(duì)陰道壁及肛門括約肌功能造成損傷，影響患者生存質(zhì)量。決定給予甲磺酸伊馬替尼術(shù)前治療。于2017年9月2日～2017年12月1日行口服甲磺酸伊馬替尼（瑞士諾華）：400 mg口服，1次/日。2017年12月8日來本院就診，復(fù)查腹部CT報(bào)告：“直腸左前壁可見軟組織密度影，大小約22 mm×27 mm，與2017年8月27日片比較，病變較前縮小、強(qiáng)化程度降低，余變化不大”，見圖2。腹部MRI提示：“直腸下段左前壁見結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，信號(hào)較均勻，邊界較清，大小約2.8 cm×2.1 cm，其下緣距離肛管下緣約2.0 cm，與2017年8月31日比較病灶較前有明顯縮小”，見圖2。

再次經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，認(rèn)為腫塊經(jīng)口服甲磺酸伊馬替尼后明顯縮小，已經(jīng)具備局部切除條件，可避免腸造口術(shù)，可以手術(shù)。于2017年12月3日在全麻下行經(jīng)肛直腸腫瘤切除術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)中出血約10 mL、手術(shù)時(shí)間20 min。見圖3。術(shù)后無明顯肛門墜脹、里急后重感，每日排便約1次。術(shù)后病理報(bào)告：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（弱＋）、S-100（-）、Desmin（-）、SMA（-）、Ki-67（1%＋）。直腸黏膜下間質(zhì)瘤伴退行性改變，切緣無腫瘤。危險(xiǎn)度分級(jí)：低”。

術(shù)后繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼（瑞士諾華）：400 mg 1次/日。隨訪至今已7個(gè)月余，患者現(xiàn)無明顯肛門墜脹、里急后重感，每日排便1次。直腸指檢及腹部磁共振檢查未見復(fù)發(fā)。

二、討論

對(duì)于低位直腸間質(zhì)瘤的治療，其重要治療目的在于是否能行保肛手術(shù)。術(shù)前治療能大大提高低位直腸間質(zhì)瘤患者的保肛率［2］。在 NCCN［3］、ESMO［4］及 CSCO［5］治療指南中，術(shù)前治療的適應(yīng)證描述為：術(shù)前評(píng)估無法達(dá)到R0切除的患者；雖可完整切除腫瘤但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，或特殊部位的腫瘤（如食管胃結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要器官的功能。各指南中關(guān)于GIST術(shù)前治療的適應(yīng)證描述反映了臨床意義的不同點(diǎn)，但都體現(xiàn)了術(shù)前治療的重要性。

圖1 治療前相關(guān)檢查。1A：內(nèi)鏡檢查；1B：超聲內(nèi)鏡檢查；1C：直腸腫物病理切片（HE染色、蘇木紫染色×400）

圖2 治療前后影像學(xué)對(duì)比。2A：腹盆CT對(duì)比；2B：腹盆MRI對(duì)比

甲磺酸伊馬替尼是一種c-kit及PDGFR-α受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，目前作為不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST治療的一線藥物，也是中高危GIST患者的術(shù)后輔助治療藥物［6］。約50%的轉(zhuǎn)移性GIST患者在接受伊馬替尼治療后腫瘤體積明顯縮?。?］。因此，有研究將伊馬替尼用于術(shù)前“新輔助”治療，其安全性及有效性均已得到了驗(yàn)證［2］。但伊馬替尼術(shù)前應(yīng)用于直腸間質(zhì)瘤的研究除個(gè)別個(gè)案報(bào)道外鮮有臨床研究報(bào)道。

目前關(guān)于GIST術(shù)前治療的持續(xù)時(shí)間及手術(shù)時(shí)機(jī)仍存在廣泛爭(zhēng)議。各指南中關(guān)于術(shù)前治療時(shí)長(zhǎng)的推薦也存在差異。NCCN指南［3］中推薦“＞6個(gè)月或最大反應(yīng)時(shí)”；ESMO指南［4］中推薦“6～12個(gè)月或最大反應(yīng)時(shí)”。中國(guó)專家共識(shí)的推薦則由2011年版的“6個(gè)月適宜”轉(zhuǎn)變?yōu)?017年版的“6～12個(gè)月”。皆因GIST基因突變類型多樣，對(duì)伊馬替尼敏感性差異很大，且在治療過程中可能發(fā)生繼發(fā)突變。因此，各指南均推薦術(shù)前治療的持續(xù)時(shí)間應(yīng)以達(dá)到藥物治療最大反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)。盲目延長(zhǎng)伊馬替尼術(shù)前治療時(shí)間極有可能導(dǎo)致耐藥，進(jìn)而錯(cuò)失最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)［8］。對(duì)于初始可切除的局部進(jìn)展期GIST，術(shù)前治療時(shí)間以12個(gè)月內(nèi)為宜。手術(shù)時(shí)機(jī)的另一個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)前治療達(dá)到藥物最大反應(yīng)時(shí)點(diǎn)，判斷方法多采用CT/MRI掃描，如果連續(xù)增強(qiáng)CT或MRI掃描提示腫瘤無緩解，即認(rèn)為達(dá)到最大反應(yīng)時(shí)間，此時(shí)如有手術(shù)機(jī)會(huì)應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)切除［9］。

圖3 經(jīng)肛直腸腫瘤切除術(shù)。3A：沿腫瘤表面切開黏膜；3B：游離腫瘤周圍組織；3C：縫扎離斷腫瘤根部；3D：間斷全層縫合黏膜；3E：術(shù)后外觀；3F：標(biāo)本

手術(shù)一直是直腸間質(zhì)瘤最有效的治療方法。根據(jù)NIH提出的間質(zhì)瘤惡性危險(xiǎn)分級(jí)采取不同手術(shù)方式是非常合理的選擇。對(duì)于間質(zhì)瘤的手術(shù)治療應(yīng)遵循完整切除原則和保留功能原則，給予“辯證的治療”［10］。行根治性手術(shù)的同時(shí)要盡可能的保留患者肛門括約肌的功能。胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療專家共識(shí)（2015）指出手術(shù)基本原則為：“手術(shù)應(yīng)完整切除腫瘤，保證切緣組織學(xué)陰性。不推薦常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂和注意保護(hù)腫瘤假性包膜完整［11］”。在部分直腸間質(zhì)瘤相對(duì)較小、惡性程度低、外生性生長(zhǎng)的直腸間質(zhì)瘤中，鏡下切緣陰性（R0）切除是很容易做到的；對(duì)于腫瘤巨大、距齒狀線較近、經(jīng)術(shù)前治療后腫瘤未減小的患者，可行直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)。對(duì)于直腸間質(zhì)瘤來說大體標(biāo)本下1.0 cm的切緣是足夠的，如果考慮到0.5 cm左右的潛在鏡下的陽(yáng)性可能以及局部的標(biāo)本回縮，可以將部分大體切緣延長(zhǎng)到1.5 cm～2.0 cm［12］。關(guān)于淋巴結(jié)清掃，GIST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，大概只有6%左右［13］，對(duì)于那些腫瘤較大，惡性度較高，血供豐富的直腸間質(zhì)瘤患者，應(yīng)行選擇性的淋巴結(jié)清掃。

本例患者病變位于低位于直腸，距肛門較近，體積較大，與肛門括約肌及陰道壁關(guān)系密切，若直接手術(shù)極有可能行腸造口術(shù)，并對(duì)相鄰臟器功能造成損傷，影響患者術(shù)后生存質(zhì)量。經(jīng)口服甲磺酸伊馬替尼后腫瘤體積明顯縮小，手術(shù)范圍縮小，避免了腸造口可能，保護(hù)了鄰近臟器的功能，治療是成功的。直腸間質(zhì)瘤是一種治療相對(duì)復(fù)雜、復(fù)發(fā)率較高的疾病，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。從此病例結(jié)果來看，術(shù)前伊馬替尼治療聯(lián)合局部切除是治療低位直腸間質(zhì)瘤有效、安全的策略。