局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解臨床相關(guān)因素探究

李建科 張軻 胡海 馬家寶 燕錦,

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近20年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一。中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)表的《2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》結(jié)果顯示，2015年我國(guó)有281.4萬(wàn)人死于癌癥，其中結(jié)直腸癌在癌癥死亡率中排名第五。因此，提高我國(guó)結(jié)直腸癌的診治水平是我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)中不可或缺的重要部分。近年來(lái)，隨著放療技術(shù)的日益精進(jìn)和手術(shù)方式的日益成熟，新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）已被寫入NCCN指南，成為目前局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，在提高低位直腸癌保肛率及降低局部復(fù)發(fā)率方面取得了顯著療效。新輔助放化療能夠使大部分患者腫瘤出現(xiàn)縮小和降期，甚至有部分患者能夠達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）。相關(guān)研究表明［2-3］，pCR的患者預(yù)后要好于非pCR的患者。因此，研究病理完全緩解相關(guān)因素有助于提前判斷患者預(yù)后，提出個(gè)體化治療方案，進(jìn)一步可對(duì)這些因素加以干預(yù)，從而提高病理完全緩解率，改善患者預(yù)后。本研究旨在探究局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解相關(guān)臨床因素，從而為改善患者預(yù)后打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為提高直腸癌診治水平走出關(guān)鍵的一步。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年5月期間四川省腫瘤醫(yī)院腸道外科病區(qū)收治的117例行新輔助放化療及手術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腸鏡檢查腫瘤下緣距肛門≤12 cm；（2）經(jīng)病理檢查明確診斷為腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌；（3）治療前MRI、CT或腔內(nèi)超聲檢查，分期為局部進(jìn)展期（T3、T4、N+），且未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）完成新輔助放化療及TME手術(shù)；（5）整個(gè)治療過(guò)程連續(xù)；（6）患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者治療期間出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（2）有放化療及手術(shù)禁忌，中途未按規(guī)定完成治療的患者；（3）病理檢查為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、黏膜內(nèi)癌、原位癌的患者?？傆?jì)入組117例患者，其中男性86例，女性31例，按是否病理完全緩解分為2組，pCR組19例，非pCR組98例。

二、治療方案

1.放療方案：全部患者均行適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）或者圖像引導(dǎo)下適形調(diào)強(qiáng)放療（image guided radiation therapy，IGRT）。按放療方式分為長(zhǎng)程放療（99例）及短程放療（18例），長(zhǎng)程放療劑量為50 Gy/25 f（2 Gy/f qd每周連續(xù)照射5天）或者50.4 Gy/28 f（1.8 Gy/f qd每周連續(xù)照射5天），短程放療劑量為25 Gy/5 f（5 Gy/f qd 連續(xù)照射5天）。兩種放療方式靶區(qū)均為腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）：影像學(xué)上確定的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）：至少包括GTV在內(nèi)的1.5至2 cm近端和遠(yuǎn)端范圍+淋巴結(jié)引流區(qū)。包括完整的直腸及系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、部分閉孔淋巴結(jié)，腫瘤侵及膀胱、前列腺、婦科器官時(shí)應(yīng)包括髂外淋巴結(jié)，侵及肛管或下1/3陰道時(shí)包括髂外及腹股溝淋巴結(jié)。上界位于骶1上緣及直腸腫瘤上2 cm，下界包括全直腸系膜，且距腫瘤下緣至少2 cm，左右界為真骨盆內(nèi)側(cè)緣，前界為膀胱后壁、陰道后壁前1 cm，髂內(nèi)動(dòng)靜脈外擴(kuò)0.7 cm，后界為骶骨前緣后0 cm～0.5 cm。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV外擴(kuò)0.5 cm～1.0 cm。

2.化療方案：采用卡培他濱每次825 mg/m2，bid，每周5天或者奧沙利鉑135 mg/m2d1 +卡培他濱1 000 mg/m2d1～d14（或者奧沙利鉑85 mg/m2d1＋氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)46 h靜脈泵入＋氟尿嘧啶400 mg/m2d1＋亞葉酸鈉 400 mg/m2d1）或者單純放療（主要為短程放療組）分為不含奧沙利鉑方案（44例）和含奧沙利鉑方案（57例）及單純放療（16例）3組。

3.手術(shù)方案：所有患者均按TME手術(shù)操作。

三、新輔助放化療后療效評(píng)價(jià)

pCR定義為直腸癌新輔助放化療后術(shù)后標(biāo)本（包括淋巴結(jié)）鏡下未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留（即術(shù)后病理分期T0N0）。直腸癌切除術(shù)后標(biāo)本按Dworak腫瘤消退分級(jí)（tumor regression grading，TRG）［1］，分級(jí)主要通過(guò)病理標(biāo)本中有生機(jī)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量和組織纖維變性程度來(lái)判定，分為5級(jí)（TRG 4、3、2、1、0），TRG 4：完全消退，標(biāo)本中未見有生機(jī)腫瘤細(xì)胞，僅觀察到組織纖維變性；TRG 3：腫瘤明顯消退，超過(guò)50%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)退行性改變，并伴有明顯的腫瘤組織纖維變性；TRG 2：中度消退，觀察到26%～50%的腫瘤組織發(fā)生明顯的纖維變性；TRG 1：腫瘤組織基本未發(fā)生形態(tài)學(xué)上的改變，觀察到少于25%的腫瘤組織發(fā)生明顯的纖維變性；TRG 0：無(wú)消退發(fā)生。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。放化療后病理完全緩解的多因素分析采用logistic二分類多因素回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)果

共計(jì)117例患者，全部按照規(guī)范完成新輔助放化療及TME手術(shù)，其中86例患者行腹腔鏡或者開腹直腸前切除手術(shù)，保肛率為73.50%；31例（26.50%）患者行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果提示，18例（15.38%）患者未出現(xiàn)腫瘤降期，99例（84.62%）患者出現(xiàn)腫瘤降期，其中19例（16.24% ）患者達(dá)到pCR。按Dworak腫瘤消退分級(jí)，TRG 4的患者19例（16.24%），TRG 3的患者28例（23.93%），TRG 2的患者27例（23.08%），TRG1的患者25例（21.57%），TRG 0的患者18例（15.38%）。

二、直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解單因素分析

直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解與以下因素?zé)o關(guān)：患者的BMI（P=0.186）、血型（P=0.587）、病理類型（P=0.199）、放療前CA19-9（P=0.147）、術(shù)前CEA（P=0.55）、術(shù)前CA19-9（P=0.912）、腫瘤大?。≒=0.769）、術(shù)前T分期（P=0.429）、術(shù)前N分期（P=0.593）、家族史（P=0.971）、是否合并高血壓（P=0.943）、是否合并糖尿?。≒=0.59）、放療期間是否貧血（P=0.429）、是否便血（P=0.626）、是否大便粘液（P=1.000）、血甘油三酯水平（P=0.386）、血膽固醇水平（P=0.732）、是否合并腸梗阻（P=0.329）、腫瘤周徑（P=0.229）、放療方案（P=0.323）、化療方案（P=0.307）、放療期間是否骨髓抑制（P=0.341）、放療與手術(shù)間隔時(shí)間（P=0.597）。而性別為女性（P=0.024），年齡較年輕（P=0.042），放療前CEA水平小于5 ug/L（P=0.015），無(wú)吸煙史（P=0.008），無(wú)飲酒史（P=0.037），腫瘤距肛緣距離大于6 cm（P=0.048）和局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后高pCR率有關(guān)。具體結(jié)果見表1。

表1 直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解單因素分析（例）

三、直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解多因素分析結(jié)果

放療前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后完全緩解（pCR）率的獨(dú)立因素。具體結(jié)果見表2。

討 論

直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解相關(guān)臨床因素探究是近年來(lái)結(jié)直腸領(lǐng)域的熱門話題，許多結(jié)直腸癌專家都致力于找出影響新輔助放化療后病理完全緩解因素，從而預(yù)測(cè)治療效果，為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。相關(guān)研究表明［2］，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解者能獲得更好的預(yù)后，新輔助放化療后pCR的患者5年生存率為92.6%，而非pCR的患者5年生存率為73.1%［3］。不同的研究報(bào)道局部晚期直腸癌新輔助治療后pCR率在10%～30.2%左右［4-7］，本研究有16.24%的患者新輔助放化療后達(dá)到pCR，與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。

表2 直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解的Logistic回歸分析

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解率可能與腫瘤大小及周徑、治療前CEA水平、腫瘤T分期、N分期、病理類型、腫瘤距肛門的距離等因素相關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，性別為女性（P=0.024），年齡較年輕（P=0.042），放療前CEA＜5 ug/L（P=0.015），無(wú)吸煙史（P=0.008），無(wú)飲酒史（P=0.037），腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.048）和直腸癌新輔助放化療后高pCR率有關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，放療前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響直腸癌新輔助放化療后pCR的獨(dú)立因素。

世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌發(fā)病率男性高于女性，男女比例約 1.2:1.0，我國(guó)男女發(fā)病率比例大致相當(dāng)。人群分布以中老年為主，40歲以后快速升高。本研究表明，直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解與性別相關(guān)，既往研究對(duì)性別因素未提出統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義的差異，未來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及控制相關(guān)變量進(jìn)一步研究性別是否為直腸癌新輔助放化療后pCR相關(guān)因素。胡海等［5］研究表明，年齡為新輔助治療后pCR相關(guān)因素，本研究進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)。國(guó)內(nèi)其他研究得出陰性結(jié)果，需考慮是否與地區(qū)差異、樣本量較小、出現(xiàn)選擇偏倚有關(guān)。

CEA在結(jié)直腸癌診斷、術(shù)后隨訪中已經(jīng)確定了其臨床價(jià)值。相關(guān)文獻(xiàn)表明 CEA 也與直腸癌新輔助放化療后pCR率相關(guān)。Yoon等［8］發(fā)現(xiàn)治療前CEA≤5 μg /L可以作為直腸癌新輔助放化療后高pCR率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)孫艷武等［9］對(duì)163例相關(guān)病例進(jìn)行研究，得出放化療前CEA≤2.5 μg/L（P=0.007）與直腸癌新輔助放化療后高pCR率相關(guān)。本研究對(duì)該理論進(jìn)行了進(jìn)一步證實(shí)，無(wú)論是單因素研究還是多因素分析，均發(fā)現(xiàn)治療前CEA水平與直腸癌新輔助放化療后pCR率密切相關(guān)。未來(lái)可對(duì)該指標(biāo)加以研究論證，為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

腫瘤下緣距肛門距離也是眾多研究者熱門研究因素之一。Das等［10］針對(duì)562例非轉(zhuǎn)移性直腸腺癌患者研究結(jié)果表明，腫瘤距離肛緣≤5 cm是直腸癌新輔助放化療后高病理完全緩解率的獨(dú)立因素。阿衣古麗·哈等［11］也提出了腫瘤距離肛緣≤5 cm與直腸癌新輔助放化療后高pCR率具有相關(guān)性。本研究表明，腫瘤距肛緣距離＞6 cm（P=0.043）是影響直腸癌新輔助放化療后pCR率的獨(dú)立因素。研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果存在分歧，可能與人種、距肛距離估計(jì)誤差、樣本量較小、放療技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)，需進(jìn)一步排除相關(guān)干擾因素，結(jié)合同期多中心研究結(jié)果探討距肛門距離對(duì)直腸癌新輔助放化療后pCR率影響。

吸煙、飲酒是眾多癌癥的誘因，國(guó)內(nèi)外也缺乏相關(guān)文獻(xiàn)研究其對(duì)直腸癌新輔助放化療后pCR率相關(guān)性的研究。本研究單因素分析無(wú)吸煙史（P=0.008），無(wú)飲酒史（P=0.037）與直腸癌新輔助放化療后高pCR率相關(guān)，尚待其他相關(guān)研究結(jié)果佐證，希望結(jié)直腸領(lǐng)域的相關(guān)研究人員未來(lái)可以對(duì)這兩個(gè)因素加以分析，進(jìn)一步證實(shí)或排除其對(duì)直腸癌新輔助放化療后高pCR率的影響。

綜上所述，放療前CEA水平和腫瘤距肛緣距離是影響直腸癌新輔助放化療后pCR率的相關(guān)因素。其中后者因與其他文獻(xiàn)結(jié)論存在分歧，需多中心、大樣本、更加準(zhǔn)確的距離測(cè)定進(jìn)一步明確其與本文主題的相關(guān)性。希望在未來(lái)的結(jié)直腸癌領(lǐng)域，有更多的研究人員投入對(duì)直腸癌新輔助放化療后pCR率的相關(guān)因素研究中，不僅僅分析臨床因素，更可對(duì)血液及腫瘤中的分子標(biāo)記物（如環(huán)氧化酶-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等）、相關(guān)腫瘤基因等方面尋找新的突破口，為結(jié)直腸癌患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)，為結(jié)直腸腫瘤患者帶來(lái)福音。