普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時機(jī)選擇及安全性評估的臨床研究

鄒筠 袁華 付榮華 金平亮

[摘要]目的：觀察普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤時機(jī)選擇及安全性的臨床研究。方法：選取血管瘤患兒60例，按年齡分組，口服藥物1.5mg/kg·d，分2次服藥，持續(xù)6個月～1年不等。評價其治療效果，并統(tǒng)計患兒停藥后1年生長發(fā)育情況與正常同齡幼兒發(fā)育狀況對比。結(jié)果：1歲以內(nèi)患兒用該方法治療療效顯著，1歲以上的患兒顯效不明顯。其中有3例（小于3個月的嬰幼兒）因服藥后血糖偏低而停止治療。57例血管瘤患兒身高、體重、頭圍按“2006年世界衛(wèi)生組織0～10歲兒童生長標(biāo)準(zhǔn)”表對比均在生長范圍內(nèi)。結(jié)論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤在1歲內(nèi)治療安全有效，不良反應(yīng)少，患兒耐受好，對于小于3個月患兒用藥需謹(jǐn)慎觀察，通過分析該藥對患兒的生長發(fā)育不產(chǎn)生任何影響，是一種有效的治療嬰幼兒血管瘤的方法。

[關(guān)鍵詞]普萘洛爾;嬰幼兒血管瘤;時機(jī)選擇;安全性;口服;生長發(fā)育

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）06-0078-03

Abstract： Objective? To observe the clinical study of timing and safety of propranolol oral treatment for infant hemangioma. Methods? Sixty children with hemangioma were use as study group by using propranolol， grouped by age， and at a dose of 1.5mg/（kg·d）， by dividing into 2 times with continuous medication from 6 months to 1 year. To evaluate the therapeutic effect， and to compare the growth and development of the children one year after drug withdrawal with that of the normal children of the same age. Results? The therapeutic effect of this method was significant in children under 1 year old， but not in those over 1 years old. Three of them （less than 3 months old） stopped treatment because of hypoglycemia. The height， weight and head circumference of 57 children with hemangioma were in the range of growth according to“the World Health Organization （WHO） growth Standard for Children aged 0-10 years 2006”. Conclusion? Oral propranolol treatment of infant hemangioma within 1 year safe and effective， and the adverse effects are minimal. Care should be taken to observe the medication for children younger than 3 months. By analyzing the effect of this drug on the growth and development of children， it is an effective method to treat infant hemangioma.

Key words： propranolol; infantile hemangioma; time choice; safety; oral administration; growth and development

血管瘤是起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種良性腫瘤，多發(fā)生于嬰幼兒，發(fā)生率5%～10%。嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）多具有自限性，有的患兒在7～10歲時有自然消退的可能，但一些血管瘤因其顯著生長或影響機(jī)體功能及外貌，需及時干預(yù)治療。繼2008年普萘洛爾被用于治療嬰幼兒血管瘤后，迅速成為治療血管瘤的一線藥物[1]，但對其治療血管瘤產(chǎn)生療效的最佳時機(jī)，國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而普萘洛爾做為治療心血管方面疾病的藥物，現(xiàn)長期治療血管瘤患兒是否對患兒的生長發(fā)育有不良影響？因此，本次選擇2013年8月-2014年8月來筆者醫(yī)院治療血管瘤的患兒60例為研究對象，觀察普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤的時機(jī)選擇及安全性評估。現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：2013年8月-2014年8月在筆者醫(yī)院治療嬰幼兒血管瘤患兒60例，按血管瘤的發(fā)展時期分四組：小于3個月患兒共10例，3～6個月患兒20例，6個月～1歲患兒20例，大于1歲患兒10例。

1.2 方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備：征得患兒家長同意并簽署知情同意書及超藥品說明同意書;排除普萘洛爾用藥禁忌證：竇性心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘、甲狀腺功能低下等;完善血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、無機(jī)四項(xiàng)、血糖（空腹）、甲功三項(xiàng)、心電圖、心臟超聲、瘤體彩超等檢查;服藥前測量患兒身高、體重、頭圍、血壓、心率。

1.2.2 治療方法：對首次就診患兒，需住院觀察。呈“階梯式服藥”，口服劑量由小劑量0.5mg/kg·d加至1.5mg/kg·d維持，每日分2次給藥。給藥后2h測血壓、心率、呼吸并觀察有無不良反應(yīng)。如無特殊情況，加至維持量后可出院繼續(xù)治療，由家屬持續(xù)觀察。

1.2.3 復(fù)查：每月門診復(fù)查，瘤體彩超了解瘤體大小變化，復(fù)查空腹血糖、肝腎功能、無機(jī)四項(xiàng)，測血壓、心率及身高體重、頭圍，并登記。如中途自行停藥的患兒不納入研究范圍內(nèi)。

1.2.4 停藥指征：服藥后半年～1年瘤體無變化并且繼續(xù)增大者及瘤體明顯消退，顏色變淡，彩超檢查無血流信號者可考慮停藥;停藥需藥量減半逐漸停藥，停藥后2個月復(fù)查瘤體無明顯反彈。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按《口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和綜合治療指南》為標(biāo)準(zhǔn)，分為四類：①無效：服藥半年后瘤體無明顯變化，彩超提示瘤體血運(yùn)豐富;②好轉(zhuǎn)：服藥半年后瘤體縮小或瘤體顏色消退26%～50%，彩超仍有血運(yùn)，需繼續(xù)服藥;③顯效：服藥半年后血管瘤瘤體縮小或瘤體顏色消退51%～75%，彩超提示可見少許血流;④治愈：服藥半年后血管瘤瘤體縮小或瘤體顏色消退76%～100%，彩超提示未見血流。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效統(tǒng)計結(jié)果：3個月～1歲患兒40例用該方法治療療效顯著，瘤體完全消退治愈;小于3個月患兒10例其中有3例因服藥后血糖偏低而停止治療，余下7例瘤體達(dá)90%消退;1歲以上的患兒10例僅1例顯效治愈，余9例顯效不明顯。48例有效治愈患兒隨訪1年，瘤體無復(fù)發(fā)。典型病例見圖1～3。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況：小于3個月的患兒10例中有3例因服藥后空腹血糖偏低而中斷治療，有3例患兒服藥初期出現(xiàn)煩躁，但隨著年齡及服藥天數(shù)增加后癥狀消失，其余病例均無明顯異常，未發(fā)現(xiàn)心率、呼吸改變，無食欲減退，睡眠障礙，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無明顯異常。

2.3 隨訪情況：除了中斷治療的3例患兒，其余57例患兒用藥停止1年后觀察身高、體重、頭圍按“2006年世界衛(wèi)生組織0～10歲兒童生長標(biāo)準(zhǔn)”表對比均在生長范圍內(nèi)。

3? 討論

嬰幼兒血管瘤好發(fā)于女嬰、早產(chǎn)兒，在多胎妊娠的高齡產(chǎn)婦、前置胎盤及先兆子癇者的后代中有較高的發(fā)病率[2]，以出生后早期的快速增生和隨后出現(xiàn)的自發(fā)緩慢消退為特征。自然消退后局部往往遺留紅斑、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度的影響美觀。由于血管瘤的存在可以導(dǎo)致嚴(yán)重的外觀畸形和心理障礙，因此多數(shù)家長迫切要求早期治療。以往的治療方法有創(chuàng)、遺留瘢痕、不良反應(yīng)重，讓大多數(shù)家長不予接受。

現(xiàn)普萘洛爾的應(yīng)用是血管瘤治療的革命性變化，它是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，可以阻斷心臟β1和β2受體，具有拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力和收縮速率，同時抑制血管平滑肌收縮，降低心肌耗氧量，抑制腎素釋放及降低心排血量，還有明顯的抗血小板聚集作用[3]。以往用于治療心律失常和高血壓病，主要的不良反應(yīng)有：低血壓、低血糖、高血鉀等[4]。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的機(jī)制尚不明確，可能為治療早期通過降低NO釋放引發(fā)瘤體內(nèi)血管收縮致使瘤體內(nèi)血流量減少，瘤體變軟;治療中期通過下調(diào)RAF有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，阻止血管生成信號促使IH進(jìn)一步消退;長期效應(yīng)以誘導(dǎo)增殖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而使IH萎縮進(jìn)一步消退[5-6]。

目前大部分報道顯示普萘洛爾治療血管瘤療效好[7-9]，具有起效快、無創(chuàng)傷及并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。但是任何年齡段的患兒用普萘洛爾治療血管瘤是否都有效？長期用藥對孩子生長發(fā)育安全性的研究較少。有報道指出嬰幼兒血管瘤的副作用主要有心動過緩、低血壓、低血糖、支氣管痙攣、睡眠障礙、疲乏以及胃腸不適等[10]。Buckmiller等認(rèn)為這些不良反應(yīng)極少發(fā)生且僅在劑量大于2mg/kg·d時出現(xiàn)。為了避免副作用，普萘洛爾治療前應(yīng)該全面評價患兒基礎(chǔ)情況，進(jìn)行嚴(yán)格體檢，確?；純盒?、肺功能良好?？梢圆捎秒A梯式給藥，最大不超過2mg/kg·d[11]。本次研究中治療的患兒劑量均為1.5mg/kg·d，分2次口服。仍有3例患兒出現(xiàn)低血糖癥狀，而停止用藥。筆者認(rèn)為導(dǎo)致該原因可能是患兒年齡偏小，各器官臟器發(fā)育不完善，耐受力差，尤其是早產(chǎn)兒，另外β受體阻滯劑可通過減少糖原分解、脂肪動員和糖異生作用導(dǎo)致血糖降低有關(guān)[12-13]。因此，建議對小嬰兒服藥應(yīng)更加慎重。

本組實(shí)驗(yàn)中60例患兒分四個年齡組觀察，通過療效及不良反應(yīng)的觀察對比，發(fā)現(xiàn)大于1歲的患兒服藥治療血管瘤效果不佳，小于3個月的患兒服藥風(fēng)險大，故筆者建議服用普萘洛爾治療血管瘤最佳時機(jī)可在3個月～1歲的患兒，療效確切并且更安全有效。另外，筆者還對持續(xù)服藥的57例患兒（3例停藥除外）在用藥停止后1年復(fù)查測量患兒身高和體重與同齡兒童對比，均在生長范圍內(nèi)。這提示長期服用普萘洛爾對患兒的生長發(fā)育并未產(chǎn)生影響。當(dāng)然這是筆者通過小樣本數(shù)據(jù)分析，還需要行大樣本對照研究。

普萘洛爾作為傳統(tǒng)的治療心血管疾病“老藥”，如今“新用”于治療嬰幼兒血管瘤，顯現(xiàn)好的療效，不良反應(yīng)少，目前已作為臨床上治療血管瘤的一線用藥。但近年有學(xué)者提出普萘洛爾該藥可以透過血腦屏障，將來是否會影響患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，還需要進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et a1.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[2]Haggstrom AN，Drolet BA，Baselga E，et al.Prospecitive study of infantile hemangiomas： demaographic， prenatal and perinatal characleristics[J].J Pediatr，2007，15（3）：291-294.

[3]劉文英.血管瘤治療的進(jìn)展及普萘洛爾臨床應(yīng)用問題[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2010，6（3）：157-159.

[4]Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Eur J Pediatr，2011，170（4）：493-501.

[5]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma： report of two cases[J].Indian J Dermatol Venereaol Leprol，2010，76（6）：691-694.

[6]張靜，凌彬，劉潔，等.普萘洛爾治療新疆地區(qū)嬰幼兒血管瘤的臨床療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2014，23（23）：1981-1984.

[7]Bangiyev JN，Gurgel R，Vanderhooft SL，et al.Reversible profound sensorineural hearing loss due to propranolol sensitive hemangioma in an infant with PHACE syndrome [J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2017，103：55-57.

[8]Alsmman AH，Mounir A.Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas[J].Clin Ophthalmol，2017，11：2177-2181.

[9]彭慧子，周林，楊壯群.口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2018，27（4）：64-67.

[10]肖洋，陳從柏.口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2017，26（6）：92-95.

[11]付時章，黃和平，黃琳玲.口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2014，23（17）：1449-1452.

[12]汪城河，蘇振民，林文雄，等.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的并發(fā)癥分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2016，25（1）：54-56.

[13]Siegfried EC，Keenan WJ，AL-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of Infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.

[收稿日期]2018-11-28

本文引用格式：鄒筠，袁華，付榮華，等.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時機(jī)選擇及安全性評估的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（6）：78-80.