特發(fā)性正常顱壓性腦積水(iNPH)患者認(rèn)知障礙特征的臨床分析

唐妍敏 蔡 旸 胡 凡 丁 晶 汪 昕△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,2神經(jīng)外科 上海 200032)

隨著社會(huì)老齡化的加劇,認(rèn)知障礙嚴(yán)重威脅著老年人的健康和生活質(zhì)量,給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2018年國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)報(bào)道[1]全世界已有超過(guò)5 000萬(wàn)例癡呆患者,在2050年這一數(shù)字將達(dá)到1.52億。2015年賈建平等[2]報(bào)道我國(guó)癡呆患者人數(shù)已超過(guò)800萬(wàn),2040年將超過(guò)2 600萬(wàn)。認(rèn)知障礙具有多種病因及不同的臨床表現(xiàn),根據(jù)治療效果分類可將癡呆分為不可逆性癡呆和可逆性癡呆,后者經(jīng)有效治療后臨床癥狀能得以穩(wěn)定或部分改善,部分甚至有完全恢復(fù)的可能。早期發(fā)現(xiàn)特定領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙將有助于建立針對(duì)性臨床診療方案,早期防治癡呆。

特發(fā)性正常顱壓性腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus,iNPH)是導(dǎo)致可逆性癡呆的病因之一,約占所有癡呆的6%[3]。其主要臨床表現(xiàn)為伴隨步態(tài)障礙的進(jìn)行性癡呆,約半數(shù)患者同時(shí)存在膀胱功能障礙,診斷需除外蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎等繼發(fā)性正常顱壓性腦積水因素。手術(shù)治療可以部分逆轉(zhuǎn)該病臨床癥狀,Mirzayan等[4]對(duì)iNPH患者進(jìn)行超過(guò)5年的隨訪,分別對(duì)分流手術(shù)前后的3個(gè)主要癥狀進(jìn)行評(píng)分(0為無(wú)或改善不佳,1為改善,2為顯著改善),3者之和除以6計(jì)算得到Krauss改善指數(shù),51名iNPH患者術(shù)后短期[(18.8±16.6)個(gè)月]隨訪Krauss改善指數(shù)為0.66±0.28,34名iNPH患者術(shù)后長(zhǎng)期[(80.9±51.6)個(gè)月]隨訪Krauss改善指數(shù)為0.64±0.33,提示iNPH患者可以從分流手術(shù)中長(zhǎng)期獲益,在出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷前早期手術(shù)治療可達(dá)到最佳治療效果,故早期識(shí)別和準(zhǔn)確診斷iNPH非常重要。

神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知評(píng)估可作為癡呆的診斷指標(biāo)之一,幫助判斷癡呆的類型和原因,為鑒別診斷提供客觀的證據(jù)。本研究對(duì)iNPH患者的認(rèn)知障礙特征進(jìn)行臨床分析,為臨床診療提供依據(jù)。

資 料 和 方 法

入組標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2012年日本神經(jīng)外科學(xué)會(huì)制定的iNPH診斷標(biāo)準(zhǔn)中可能的iNPH(possible iNPH)[5]:60歲以后起病;步態(tài)障礙、認(rèn)知功能障礙和膀胱功能障礙中至少出現(xiàn)1個(gè);腦室擴(kuò)大,Evans指數(shù)>0.3;以上臨床癥狀均不能用其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋;沒(méi)有其他可導(dǎo)致腦室擴(kuò)大疾病的證據(jù),如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎、頭顱外傷、先天性腦積水及導(dǎo)水管梗阻。

排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有頭顱外傷、顱腦手術(shù)、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、腦膜炎、近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史等腦部疾病者;有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、甲狀腺等臟器功能不全的非神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者;有酒精中毒、藥物慢性中毒史者;有精神分裂癥、重癥抑郁、精神發(fā)育遲滯等嚴(yán)重精神障礙者;對(duì)認(rèn)知評(píng)估不配合的患者。

一般資料 研究對(duì)象為2016年9月至2018年3月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治入院的23例診斷為可能的iNPH患者,其中男性15例,女性8例。平均年齡71.00(67.00～80.00)歲,其中<69歲11人,70～79歲6人,80～89歲6人。受教育年限0～16年,平均受教育年限(9.96±5.36)年。所有患者均為右利手。臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)(21/23)、認(rèn)知功能減退(17/23)、小便失禁(13/23)、頭暈頭脹(3/23)等,具備典型“Hakim三聯(lián)征”12例。病程0.25～8年,平均病程1.00(0.75～3.00)年。合并有高血壓13人,糖尿病5人。所有患者均按照Kubo等[6]制定的iNPH臨床分級(jí)(iNPH grading scale,iNPHGS)進(jìn)行臨床癥狀評(píng)分,總分0～10分,平均(5.70±2.74)分。所有患者均接受3T頭顱核磁共振檢查,測(cè)量雙側(cè)腦室額角的最寬距離與同一層面兩側(cè)顱骨內(nèi)層板障之間的最大橫徑之比計(jì)算Evans指數(shù),平均Evans指數(shù)為0.36±0.04。根據(jù)年齡匹配15例作為對(duì)照組,其臨床表現(xiàn)均無(wú)神經(jīng)科特異性主訴及步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙等神經(jīng)功能損害表現(xiàn),頭顱核磁共振檢查均未見(jiàn)腦積水表現(xiàn)。iNPH組與對(duì)照組之間性別、利手、年齡、受教育年限均無(wú)顯著差異(表1)。

表1 iNPH組與對(duì)照組的一般情況比較Tab 1 Comparison of character between iNPH cases and control cases (n)

本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò),所有受試者均簽署知情同意書。

認(rèn)知功能評(píng)估 采用多量表聯(lián)合評(píng)價(jià)iNPH患者的認(rèn)知功能。

簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state exam,MMSE)張明圓版,評(píng)價(jià)內(nèi)容包括時(shí)間、地點(diǎn)定向力,即刻及延遲記憶力,注意力和計(jì)算力,命名、復(fù)述、聽理解、閱讀、表達(dá)等語(yǔ)言能力和視空間能力。評(píng)分范圍0～30分,可用于評(píng)價(jià)總體認(rèn)知功能。

Stroop色詞測(cè)驗(yàn) 采用Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(color word test,CWT)華山版,一共為3張卡片,每張卡片包括50個(gè)項(xiàng)目,卡片A為印有紅、黃、藍(lán)、綠4種顏色的黑色漢字,卡片B為印有紅、黃、藍(lán)、綠4種顏色的彩色色塊,卡片C為印有紅、黃、藍(lán)、綠4種顏色的彩色漢字,其中字體顏色與字體讀音不相符。要求受試者閱讀出卡片A每項(xiàng)黑色漢字的讀音,卡片B每項(xiàng)色塊的顏色,卡片C每項(xiàng)彩色漢字的印刷顏色而不是漢字讀音,記錄完成每項(xiàng)測(cè)驗(yàn)所需的時(shí)間及正確個(gè)數(shù),可用于評(píng)估語(yǔ)義激活、優(yōu)勢(shì)反應(yīng)抑制能力、注意力、工作記憶、信息處理速度等。

聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn) 采用聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(auditory verbal learning test,AVLT)華山版,包含12個(gè)名詞:大衣、司機(jī)、海棠、木工、長(zhǎng)褲、百合、頭巾、臘梅、士兵、玉蘭、律師、手套。連續(xù)3次讀出12個(gè)名詞并要求受試者進(jìn)行自由回憶,間隔5 min進(jìn)行短延遲自由回憶,間隔20 min后進(jìn)行長(zhǎng)延遲自由回憶,記錄受試者每次正確回憶的詞語(yǔ)個(gè)數(shù),可用于評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)和記憶功能。

數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn) 數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(digit span test,DST)以每秒1個(gè)數(shù)字的速度勻速讀出一系列隨機(jī)數(shù)字,要求受試者以順序或倒序方式重復(fù)所有數(shù)字,能成功完成的最長(zhǎng)隨機(jī)數(shù)字的個(gè)數(shù)即為測(cè)驗(yàn)得分,可用于評(píng)估即刻記憶和注意力。

改良Rankin量表 改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評(píng)分范圍0～6分,可用于評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的恢復(fù)情況。

日常生活活動(dòng)能力量表 日常生活活動(dòng)能力量表(activity of daily living scale,ADL)采用Barthel指數(shù),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括進(jìn)餐、洗澡、修飾、穿衣、大小便控制、用廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯等,評(píng)分范圍0～100分,可用于評(píng)價(jià)軀體生活自理能力。

結(jié) 果

總體認(rèn)知功能 iNPH組的MMSE評(píng)分較對(duì)照組顯著下降(P<0.01),提示iNPH患者存在認(rèn)知功能減退。

執(zhí)行功能 iNPH組完成CWT卡片A、B、C的所耗平均秒數(shù)及卡片A+B的總耗時(shí)數(shù)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P=0.04、<0.01、0.01和<0.01),而其回答卡片A的正確個(gè)數(shù)較對(duì)照組顯著下降(P=0.02);其余CWT回答卡片B和C的正確個(gè)數(shù)在兩組之間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06和0.12)。iNPH患者完成所有卡片的耗時(shí)均延長(zhǎng),提示其對(duì)干擾的抑制能力下降。

學(xué)習(xí)和記憶功能 iNPH組在短延遲回憶、長(zhǎng)延遲回憶、線索回憶的平均個(gè)數(shù)和前五次回憶總個(gè)數(shù)較對(duì)照組顯著下降(P=0.04,0.01,0.02,0.04);其余第1、2、3次回憶、短延遲回憶和再認(rèn)的平均個(gè)數(shù)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.27、0.06、0.20和0.53)。iNPH患者的短延遲回憶、長(zhǎng)延遲回憶、線索回憶和回憶總分下降,提示記憶功能損害伴信息提取受損。

注意功能 iNPH組在DST評(píng)分中倒背得分較對(duì)照組顯著下降(P=0.03);而在順背和DST總分方面,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.81,0.15)。提示iNPH患者存在一定程度的注意損害。

日常生活能力 iNPH組的mRS評(píng)分較對(duì)照組顯著增高(P<0.01),而其ADL評(píng)分較對(duì)照組顯著下降(P<0.01)。提示iNPH患者日常生活能力下降(表2)。

討 論

NPH于1965年由Hakim等[7]首次描述,表現(xiàn)為特征性的步態(tài)障礙、認(rèn)知功能障礙和膀胱功能障礙,部分患者經(jīng)腦脊液分流手術(shù)后癥狀可改善。目前國(guó)內(nèi)外均缺乏對(duì)iNPH大樣本高質(zhì)量的研究,當(dāng)前iNPH臨床證據(jù)均來(lái)源于中等或低等證據(jù)水平研究(如觀察性研究)。目前在我國(guó)尚無(wú)相關(guān)iNPH的流行病學(xué)資料,在日本基于社區(qū)人群的調(diào)查中70歲以上人群的發(fā)病率為每年1.2/1 000人[8],梅奧診所報(bào)道在美國(guó)明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣的發(fā)病率約為每年1.19/100 000人[9]。iNPH常合并其他可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如血管性疾病、退行性疾病),而許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病也會(huì)出現(xiàn)類似iNPH表現(xiàn),我們的研究納入的患者約35%曾被誤診為阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病或腰管狹窄等,故臨床診斷具有一定挑戰(zhàn)性[10-11]。過(guò)去常常認(rèn)為需同時(shí)存在“Hakim三聯(lián)征”才能診斷和治療iNPH,日本神經(jīng)外科協(xié)會(huì)在2004年制定的iNPH指南中認(rèn)為iNPH必須出現(xiàn)步態(tài)平衡障礙,外加認(rèn)知功能障礙或膀胱功能障礙其中之一或兩者兼有。鑒于iNPH的癥狀逐漸惡化、病程逐漸進(jìn)展了較長(zhǎng)時(shí)間后仍未得到及時(shí)充分地治療,而完全的“Hakim三聯(lián)征”常提示疾病的晚期[3],2008年及2012年日本神經(jīng)外科協(xié)會(huì)制定的iNPH指南中認(rèn)為診斷可能的iNPH只要出現(xiàn)“Hakim三聯(lián)征”中其中一種癥狀。Nakajima等[12]報(bào)道對(duì)于診斷為可能的iNPH患者,分流干預(yù)與非分流干預(yù)相比是有效的。本研究入組疑似的iNPH患者雖然存在一定的局限性,但是本研究旨在認(rèn)識(shí)iNPH相關(guān)認(rèn)知功能障礙特征,以期輔助早期診斷,而早期診斷是臨床診療中重要的一環(huán)。

表2 iNPH組與對(duì)照組的認(rèn)知功能比較Tab 2 Comparison of cognitive function between iNPH cases and control cases

國(guó)外iNPH關(guān)于認(rèn)知功能障礙的研究較多[13],而國(guó)內(nèi)目前報(bào)道較少[14-15]。iNPH的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為額葉-皮質(zhì)下功能障礙,但越來(lái)越多的研究表明其認(rèn)知功能受損域更為廣泛,其記憶障礙不僅與額葉相關(guān),還與內(nèi)側(cè)顳葉有關(guān),其視空間障礙與頂葉皮質(zhì)有關(guān)[5,16-17]。癥狀大多緩慢進(jìn)展,早期也可呈波動(dòng)性出現(xiàn),表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)遲緩(反應(yīng)延遲)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)速度減慢、精細(xì)運(yùn)動(dòng)精度降低、執(zhí)行功能障礙、保持注意力困難、記憶損害(特別是近事記憶)、視覺(jué)空間障礙、行為人格改變等。本研究進(jìn)一步證實(shí)了iNPH存在認(rèn)知功能障礙,且以執(zhí)行功能、記憶損害、注意損害為主,影響日常生活質(zhì)量。既往研究表明,即使在iNPH的早期,患者也可能因執(zhí)行功能障礙導(dǎo)致日常活動(dòng)能力下降[3]。Saito等[17]研究發(fā)現(xiàn)iNPH患者在記憶力、注意力、執(zhí)行功能、視覺(jué)感知能力和視空間能力等方面明顯下降,且iNPH患者的注意力、執(zhí)行功能、視覺(jué)感知能力和視空間能力損害程度明顯較AD患者更嚴(yán)重,記憶力損害程度與AD患者相當(dāng)。Bugalho等[18]研究發(fā)現(xiàn)iNPH患者在瑞文漸進(jìn)測(cè)試、Rey復(fù)雜圖形測(cè)試、韋氏智力量表中短時(shí)工作記憶、字母取消任務(wù)、DST、CWT、MMSE、釘板試驗(yàn)、言語(yǔ)流利任務(wù)中得分均顯著低于對(duì)照組,提示iNPH患者在各方面認(rèn)知功能均有下降。Mathew等[19]對(duì)23例iNPH患者和15例AD患者進(jìn)行DST中順背、連線試驗(yàn)、Rey聽覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試、劍橋行為清單、醫(yī)院焦慮和抑郁量表、老年人認(rèn)知功能減退調(diào)查問(wèn)卷、ADL評(píng)定,發(fā)現(xiàn)iNPH患者與AD患者在各項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中受損害最嚴(yán)重的是記憶分,受損害最輕的是語(yǔ)言分,提示iNPH晚期與皮質(zhì)性癡呆類似。在臨床上常需要對(duì)同一患者連續(xù)數(shù)天進(jìn)行同一套認(rèn)知功能量表評(píng)估,需考慮評(píng)分的改善是否是學(xué)習(xí)效應(yīng)所致,故Solana等[20]使用具有隨機(jī)效應(yīng)的廣義最小二乘回歸方法評(píng)估頻繁多次的學(xué)習(xí)效果,發(fā)現(xiàn)iNPH患者的評(píng)估結(jié)果與健康志愿者相比,其多次認(rèn)知功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;相反,健康志愿者在認(rèn)知功能評(píng)分上出現(xiàn)顯著地改善,提示在健康個(gè)體中存在學(xué)習(xí)效應(yīng),而iNPH患者學(xué)習(xí)功能受損,故喪失學(xué)習(xí)效應(yīng)。

神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知評(píng)估可作為癡呆的診斷指標(biāo)之一,幫助判斷癡呆的類型和原因,為鑒別診斷提供客觀的證據(jù)。MMSE可用于簡(jiǎn)易篩查正常老年人和癡呆患者,但是對(duì)疾病早期的輕度認(rèn)知功能障礙可能出現(xiàn)“天花板效應(yīng)”,參考價(jià)值有限[21]。由于缺少額葉執(zhí)行功能評(píng)估項(xiàng)目,在對(duì)iNPH患者進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估時(shí)還應(yīng)結(jié)合其他神經(jīng)心理學(xué)檢查。沈紅健等[14]發(fā)現(xiàn)部分iNPH患者的MMSE評(píng)分在正常范圍內(nèi),而額葉功能評(píng)估量表及CWT提示嚴(yán)重的執(zhí)行功能損害。本研究的iNPH患者中有7例患者的MMSE評(píng)分在正常范圍內(nèi),其中5例患者的CWT提示存在執(zhí)行功能障礙,這與文獻(xiàn)報(bào)道相符,提示執(zhí)行功能障礙可能是iNPH最早出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害。歐洲一項(xiàng)多中心的研究[22]發(fā)現(xiàn)AVLT、釘板試驗(yàn)和CWT對(duì)iNPH評(píng)估較敏感,ROC曲線下面積波動(dòng)在0.86～0.95(最低為AVLT中延遲回憶,最高為釘板試驗(yàn)),本研究iNPH患者中也發(fā)現(xiàn)存在AVLT和CWT評(píng)分異常。與其他神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)相比,ADL評(píng)分與患者的受教育程度關(guān)系不大,故在普遍受教育程度偏低的農(nóng)村人群中,ADL可能是優(yōu)于MMSE的、用于診斷癡呆的篩查工具[23]。本研究iNPH患者中存在執(zhí)行功能障礙者ADL評(píng)分均出現(xiàn)下降,這與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

綜上所述,iNPH的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙伴隨記憶和注意損害、日常生活能力下降。MMSE可用于癡呆的篩查,但由于缺少額葉執(zhí)行功能評(píng)估項(xiàng)目,可能漏檢以執(zhí)行功能障礙為特征的患者。釘板試驗(yàn)和CWT均是評(píng)估執(zhí)行功能較可靠的測(cè)驗(yàn)。在受教育程度偏低的人群中使用ADL篩查可能優(yōu)于MMSE。雖然目前仍缺乏特異性神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)來(lái)評(píng)估iNPH患者的認(rèn)知功能損害,但多指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估仍可作為優(yōu)良的篩查工具。