茶葉組分促進皮膚傷口愈合作用的研究進展

朱強強 孫臏 張云鶴 楊曉穎 向澤敏 黃業(yè)偉

摘? 要：茶葉作為健康飲品的代表，具有多種生理活性作用，包括抗氧化、抗炎、抗菌等。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）等茶葉中主要成分具有抗炎和促進傷口愈合的作用，已經(jīng)被大量的研究證實。皮膚傷口愈合是由炎癥反應(yīng)、組織增生等調(diào)節(jié)過程組成的一系列的生理生化反應(yīng)過程，糖尿病等疾病會引起傷口愈合過程的延長或停滯。茶葉等植物組分對傷口愈合的促進作用，已經(jīng)成為治療和預(yù)防慢性傷口相關(guān)藥物研發(fā)的熱點。該文介紹了EGCG促進皮膚傷口愈合的作用和機制，綜述了最新研究進展，為促進糖尿病傷口愈合藥物研發(fā)和茶葉應(yīng)用領(lǐng)域的開拓提供參考和思路。

關(guān)鍵詞：茶葉;EGCG;傷口愈合;糖尿病;抗炎

中圖分類號 R318.08? ?文獻標識碼 A? ?文章編號 1007-7731（2019）09-0013-5

Abstract：As a kind of healthy beverage，tea has a variety of physiological activities，including antioxidant，anti-inflammatory，antibacterial and so on.The effect of （-）-epigallocatechin-3-gallate （EGCG） and other main componens in tea on anti-inflammatory and facilitating wound healing have been confirmed by numerous studies.Skin wound healing is a series of physiological and biochemical processes which are composed of inflammatory reaction，tissue hyperplasia and other regulatory processes.Diseases such as diabetes can impair or block the healing process.The promoting effect of tea and other plant components on wound healing has become a focus of drug research and development for the treatment and prevention of chronic wound healing.In this paper，the effect and mechanism of EGCG on facilitating skin wound healing were introduced and we summarizes the latest research progress，which could provide reference and ideas for the drug research and development on promoting diabetes wound healing and expanding the application field of tea.

Key words：Tea;EGCG;Wound healing;Diabetes;Anti-inflammation

皮膚是隔絕機體與外界環(huán)境直接接觸的保護屏障，其完整性是發(fā)揮屏障作用的基本要素。由于受傷或疾病而導致部分皮膚完整性的喪失，可能導致嚴重的殘疾甚至死亡[1，2]。皮膚損傷會引起一系列的生理生化反應(yīng)，包括炎癥在內(nèi)的多種生物信號途徑被立即激活并對皮膚損傷作出響應(yīng)[2，3]。糖尿病作為目前威脅全球人類健康的主要非傳染性疾病之一，患者的數(shù)量在中國及其他發(fā)展中國家中快速增長[4，5]。2013年我國慢性病監(jiān)測顯示，18歲以上成人的Ⅱ型糖尿病的患病率為10.4%，并且呈逐年增加的趨勢[6]。糖尿病并發(fā)癥是一類伴隨糖尿病患病而逐漸出現(xiàn)的疾病的統(tǒng)稱，主要包括腎病、神經(jīng)病變、糖尿病足等[6，7]。其中，傷口愈合障礙是一種典型的糖尿病并發(fā)癥，如果不能完全治愈會造成感染等嚴重疾病的產(chǎn)生，給個人、家庭都會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔[4，6]。在臨床上，醫(yī)生建議采用嚴格控制血糖的策略，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險，而且高血糖引起傷口愈合延遲的現(xiàn)象，是糖尿病病人進行手術(shù)時需要特別關(guān)注的，臨床上主要的應(yīng)對手段是口服降糖藥或基礎(chǔ)胰島素注射[6]，但是在降糖處理的同時，依然沒有輔助治療糖尿病皮膚傷口愈合延遲的靶向藥物可以使用，對于很多患者來說依然存在傷口愈合緩慢以及傷口感染的風險。因此，開發(fā)用于輔助治療糖尿病傷口愈合緩慢的靶向藥物和創(chuàng)新治療方法，對于糖尿病病人具有非?，F(xiàn)實的臨床意義。

茶是地球上僅次于水的最常飲用的飲料，其藥用歷史有上千年的記載。茶葉中包含有多種成分，其中EGCG作為茶葉中關(guān)鍵的功能成分，其健康功效和作用機理逐漸被揭示[8]。有研究表明，涂抹綠茶可以促進皮膚再生和傷口愈合[9，10]。本文以相關(guān)文獻報道為基礎(chǔ)，對茶葉組分促進皮膚傷口愈合作用及其機制的研究結(jié)果進行了綜述，為后續(xù)研究提供參考。

1 茶葉功能組分及其藥理作用

茶樹是原產(chǎn)于中國的一種常綠植物，現(xiàn)代研究表明，茶葉的化學組分數(shù)量超過500種[11]，這些化學成分主要包括多酚類、生物堿類（咖啡堿、可可堿和茶堿等）、多糖和氨基酸等[12，13]，是茶葉發(fā)揮健康功效的物質(zhì)載體[14]。研究表明，茶多酚是茶葉中多種酚類化合物的總稱，占茶葉干重的30%～40%[15，16]，具有抗氧化、抗炎、抗過敏和抗菌等多種有益作用[17-19]。茶多酚中以兒茶素的含量最高[13，20]，兒茶素的主要成分包括表兒茶素（EC）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）、表沒食子兒茶素（EGC）、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）（圖1）4種類型[20]其中，EGCG是含量最為豐富的兒茶素，占兒茶素總量的50%左右[16，21-22]，也是作用機制研究較多的成分[23，24]。

越來越多的研究表明，茶葉組分在促進人體的健康方面可發(fā)揮重要作用[14]，包括抗氧化、抗癌、降低心血管疾病的風險、治療呼吸道疾病、治療皮膚病、助消化、預(yù)防糖尿病、改善口腔健康、預(yù)防肝病、增加免疫力、治療關(guān)節(jié)炎和減肥等[9，18-19]，其中最主要的功能組分是茶多酚。有研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚具有抗氧化、抗癌、抗炎、預(yù)防糖尿病、治療皮膚病等多種有益作用[9，16，24-27]。另外，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，茶與癌癥的發(fā)病率之間呈現(xiàn)負相關(guān)，茶多酚具有促進癌細胞凋亡的作用[17]。研究表明，茶多酚存在多種抗癌機制，包括調(diào)控信號傳導通路和基因表達、誘導凋亡和抑制增殖、抑制腫瘤血管生成等[26，29-30]。此外，茶多酚可以引起細菌細胞膜通透性的改變，致使細菌胞內(nèi)物質(zhì)的滲出，誘發(fā)細菌代謝紊亂，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等細菌具有顯著的抑制作用[31，32]。茶多酚還可以抑制巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的分泌，減弱脂多糖（LPS）誘導的巨噬細胞的炎癥反應(yīng)，進而發(fā)揮其抗炎作用。越來越多的研究表明，茶多酚對組織糖原磷酸化酶和α-糖苷酶具有抑制作用，并且多酚中的主要組分EGCG可以改善胰島素的抵抗，調(diào)節(jié)胰島素的下游信號，進而對糖尿病的預(yù)防發(fā)揮作用。另有研究表明，茶多酚對因紫外線造成的皮膚過敏具有較好的治療和預(yù)防作用，能夠減少過敏原組胺的產(chǎn)生，減少紫外線對皮膚的傷害[33]，這種作用機制可能與多酚的抗炎、抗氧化等功能有關(guān)。

2 茶葉改善皮膚傷口愈合的作用

2.1 皮膚傷口愈合過程 皮膚傷口愈合是組織的自我修復和重建完整皮膚組織的動態(tài)過程，從組織完整性被破壞開始，分為3個連續(xù)和相互重疊的階段[20，34]，分別是炎癥期、增殖期和組織重排期（圖2）。炎癥期在出現(xiàn)傷口時，隨著炎癥細胞浸潤到傷口組織開始。中性粒細胞最先到達傷口位置，并從傷口附近的血管進入到表面?zhèn)谖恢?，在組織感染和清創(chuàng)方面發(fā)揮重要作用。在傷口愈合過程中，中性粒細胞產(chǎn)生一些生長因子促進細胞增殖和蛋白水解酶降解細胞外基質(zhì)。炎癥隨著血液中單核細胞快速分化成巨噬細胞并進入到傷口位置。激活的巨噬細胞可以清除細菌、異質(zhì)體、凋亡的中性粒細胞和其他損傷組織的成分。巨噬細胞同時分泌炎癥因子和炎癥介導物。肥大細胞同樣在傷口出現(xiàn)時快速響應(yīng)到傷口位置，肥大細胞在傷口愈合過程中脫粒釋放細胞因子招募中性粒細胞等。T淋巴細胞在炎癥后期進入到傷口位置，并在組織重排過程中發(fā)揮作用[35]。隨著炎癥減少以及巨噬細胞轉(zhuǎn)變成激活狀態(tài)或者抗炎表型，傷口愈合過程進入到增殖期?？寡妆硇偷木奘杉毎磉_出一系列的抗炎因子、蛋白酶及其抑制劑以及多種生長因子，包括內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TGF-β，促進細增殖和蛋白合成。肉芽組織開始形成并替代臨時的基質(zhì)。成纖維細胞被巨噬細胞釋放的生長因子激活，并遷移到傷口位置，在這里成纖維細胞開始增殖、合成膠原蛋白以及其他的細胞外基質(zhì)成分。新的血管開始形成，并為新生組織提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)[36]。顆粒組織形成新的連接，這種在愈合過程中的成分包括纖維細胞、內(nèi)皮細胞、炎癥細胞、細胞外基質(zhì)成分和新的血管。在顆粒組織形成同時角質(zhì)細胞從傷口邊緣遷移到傷口位置覆蓋新的基質(zhì)并開始再上皮化。促進表皮細胞增殖的生長因子包括EGF、角質(zhì)細胞生長因子和FGF-2等[37]。

重排期開始于傷口出現(xiàn)的2～3周，血管密度開始減少和膠原蛋白重排和器官化。重排過程中伴隨著持續(xù)的膠原蛋白合成和降解。新形成的膠原蛋白不在無規(guī)則的存在，而是按照一定的規(guī)律排列，通過交叉結(jié)合增加傷口拉力[39]。隨著傷口愈合過程的延續(xù)，傷口區(qū)域完全消失，形成完整的皮膚組織，持續(xù)的發(fā)揮皮膚的屏障作用。

2.2 茶葉組分促進傷口愈合 茶葉是一種古老的家庭藥物，可用于燒傷、刀傷等皮膚傷口的治療。研究表明，外部涂抹茶葉對機體有益，包括止血、減輕蚊蟲叮咬的瘙癢以及作為護膚產(chǎn)品等。新的研究表明，茶葉組分對正常皮膚傷口及慢性傷口的愈合具有促進作用，其機理與茶葉組分的抗炎、抗氧化、抗菌等功效有關(guān)[9]。

2.2.1 茶葉提取物促進傷口愈合 Sadri等[40]利用包含有綠茶水提取物的傷口敷料對大鼠的皮膚傷口進行處理，結(jié)果表明，有綠茶水提物的敷料表現(xiàn)出更好的促進皮膚傷口愈合的作用，同時該敷料也可以維持傷口表面濕潤、減少炎癥反應(yīng)和增加傷口恢復和愈合速度。Park等[41]利用含有綠茶提取物的顯微探針技術(shù)對大鼠皮膚傷口愈合作用進行探究，結(jié)果表明，綠茶提取物組的大鼠皮膚傷口愈合過程加速，并且可以減少傷口位置細胞的感染生長。Asadi等[42]研究表明，綠茶提取物對傷口愈合過程具有促進作用，對手術(shù)傷口愈合具有治療作用。Fatemi等[43]在大鼠的二級燒傷的傷口進行研究發(fā)現(xiàn)，使用綠茶進行處理后，可以顯著性的降低燒傷面積，加速傷口愈合過程。Souza等[44]研究表明，使用茶處理后，傷口組織處再上皮化和膠原蛋白的積累增加，改善皮膚傷口的愈合過程。

2.2.2 促進傷口愈合的茶葉組分 茶葉中組成成分復雜，對于促進傷口愈合的明確成分的研究，一直是其藥用潛力發(fā)掘的研究熱點。很多研究證實，咖啡堿和兒茶素是茶葉的主要功能成分[9]，也是傷口愈合藥物的研究熱點?？Х葔A在傷口愈合過程中的作用具有雙面性，Ojeh等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中，咖啡堿對正常的人體角質(zhì)細胞和表皮細胞表現(xiàn)出抑制遷移和增殖的作用，且這種作用呈劑量和時間依賴性。但是在糖尿病傷口愈合的研究過程中，Bonyanian等[46]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡堿具有促進傷口愈合，降低糖尿病傷口難愈合風險的能力，這種能力是通過咖啡堿的抗氧化作用和增加腺苷受體的數(shù)量發(fā)揮的。

體內(nèi)實驗研究表明，EGCG對皮膚傷口愈合具有促進作用，而其對傷口愈合的作用也在人體實驗中被證實。Jaiswal等[47]利用聚乙烯醇水凝膠包被EGCG做成薄層敷料，對大鼠皮膚傷口進行處理，結(jié)果表明，該敷料可以顯著性的促進大鼠皮膚傷口的收縮，加速血管生成和再上皮化，降低皮膚炎癥反應(yīng)。Kim等[48]的研究與Jaiswal類似，在使用含有EGCG的聚合物敷料涂抹皮膚可以顯著性增加細胞浸潤、再上皮化和血管生成，促進傷口愈合。Lin等[49]利用明膠殼聚糖與EGCG混合做成納米顆粒，對大鼠皮膚傷口進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)含有EGCG的納米顆粒具有抑制微生物的作用，可以改善傷口組織重組和加速傷口愈合過程。Leu等[50]利用金納米顆粒與EGCG聯(lián)合使用，結(jié)果表明，包被了EGCG的金納米顆粒具有顯著促進皮膚傷口愈合的作用。與動物實驗類似，EGCG促進傷口愈合作用的臨床實驗也已經(jīng)進行。Chiaverini等[51]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，口服給予EGCG實驗組可以縮短傷口愈合平均持續(xù)的時間，但是由于研究的局限性，Chiaverini等并沒有得到統(tǒng)計學上的差異，需要更多的臨床研究證實人體上的促進效果。

2.2.3 EGCG改善慢性傷口愈合 慢性傷口愈合是一種主要的健康負擔和資源消耗，慢性傷口愈合經(jīng)常在老年人、糖尿病患者身上出現(xiàn)。相對于治療正常人群的傷口愈合，傷口愈合減緩的人群對促進愈合的藥物需求更大，特別是糖尿病病人[52]。糖尿病傷口愈合的過程的延遲主要是與其傷口組織中過度的炎癥存在相關(guān)，研究表明，在Ⅱ型糖尿病病人的皮膚組織中，存在過度激活的巨噬細胞，進而釋放IL-1β等炎癥體，損傷早期傷口愈合反應(yīng)，進而延遲傷口愈合過程[53]。Kimball等[54]研究表明，糖尿病病人皮膚組織中Notch蛋白的過表達是造成傷口愈合減緩的主要因素，降低Notch的表達，可以有效的降低糖尿病皮膚傷口組織中的炎癥水平，改善糖尿病傷口愈合。

EGCG具有抗氧化、抗炎、抗微生物等多種生物學功能，對人類多種疾病均具有治療效果[17]，而且EGCG對糖尿病傷口愈合的促進作用在糖尿病動物模型上已經(jīng)得到了證實。Shin等[55]利用凝膠和EGCG混合做成的包被敷料涂抹糖尿病大鼠傷口時發(fā)現(xiàn)，該敷料可以促進皮膚組織的再上皮化、血管生成和增加膠原蛋白的累積等，說明EGCG對糖尿病病人的皮膚傷口愈合具有促進的作用。EGCG促進傷口愈合的機制目前依然沒有得到證實，前期的相關(guān)研究[56]發(fā)現(xiàn)，EGCG促進愈合的機制與降低傷口位置的炎癥有關(guān)，通過在傷口位置連續(xù)涂抹EGCG發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠皮膚傷口位置的炎癥因子及炎癥細胞明顯降低，而且闡明了這一作用的機制為EGCG直接作用于其靶點——具有調(diào)節(jié)炎癥功能的Notch蛋白。

3 展望

茶多酚是茶葉中的主要物質(zhì)，且茶葉和茶多酚促進傷口愈合的作用也得到了廣泛證實。但是現(xiàn)有的研究中，沒有數(shù)據(jù)證實茶葉組分對糖尿病病人長期存在的傷口愈合障礙是否依然有效，而且茶葉組分促進傷口愈合的機理研究依然停留在單個靶點上。皮膚傷口愈合是一個復雜的過程，包含炎癥反應(yīng)、肉芽組織形成、表皮再上皮化等，影響該過程的因素很多。因此，茶葉單一組分在不同階段的使用方式和劑量、茶多酚作用的復合靶點挖掘以及茶葉多組分復方藥膏的研發(fā)，今后仍有待進一步探索研究。

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（責編：張宏民）作者簡介：朱強強（1988—），男，安徽太和人，博士，研究方向：茶葉功能因子與代謝調(diào)控。? ?*通訊作者? ?收稿日期：2019-03-25