不同方法溶解20%甘露醇注射液結(jié)晶的質(zhì)量評價

江湖，冷志兵，，楊曉玲，蒲亨萍

(1 遵義市第一人民醫(yī)院，貴州遵義563003；2 遵義醫(yī)科大學)

20%甘露醇注射液是臨床常用的高滲性脫水劑和降壓藥。其為多元醇，屬于過飽和溶液，當室溫<15 ℃時易產(chǎn)生微?；蚪Y(jié)晶，靜脈輸注后有引起靜脈炎或血栓的危險。加溫是溶解甘露醇結(jié)晶簡單有效的方法，為降低用藥風險，臨床上常使用熱水浴、熱接觸、蒸汽/干熱、微波等物理方法溶解結(jié)晶。2018年7～8月，我們通過熱水浴、恒溫箱、可調(diào)式溫控暖墊3種方式溶解甘露醇結(jié)晶，對比其pH值、不溶性微粒數(shù)、可見異物、含量等指標，為臨床篩選適合的甘露醇結(jié)晶溶解方法，并為臨床提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 選取同一批號的20%甘露醇注射液300袋，對每袋注射液進行排序標記；通過電腦生成隨機數(shù)字表的方法，根據(jù)排序?qū)⒆⑸湟悍譃闊崴〗M、暖墊組和恒溫箱組各100袋。將注射液放入冰箱冷藏室內(nèi)(2～8 ℃)，使藥液袋在同一層均勻排布，冷藏24 h后使之產(chǎn)生結(jié)晶。

1.2 甘露醇結(jié)晶溶解方法 熱水浴組用電熱恒溫水箱，將溫度設(shè)定為90 ℃，約10 min甘露醇結(jié)晶自行溶解。暖墊組用暖液袋，接通電源可保持溫度在50 ℃左右，2～3 h可完全溶解。恒溫箱組用干熱恒溫箱，將溫度調(diào)至60 ℃，約5 h即可完全溶解。

1.3 復溶后甘露醇質(zhì)量評價方法 甘露醇結(jié)晶加溫溶解后，采用便攜式酸度計測量樣品pH；采用顯微計數(shù)法測量不溶性微粒數(shù)，分為直徑≥10 μm與≥25 μm兩類微粒[1]；采用燈檢法測定[2]可見異物；采用高效液相色譜法(HPLC)測定[3]甘露醇含量。

2 結(jié)果

2.1 各組pH比較 熱水浴組、恒溫箱組注射液的pH分別為5.7±0.27、5.6±0.36，均高于暖墊組的5.5±0.19(P均<0.05)，熱水浴組、恒溫箱組注射液的pH差異無統(tǒng)計學意義，但3組注射液pH均符合甘露醇注射液的pH標準(4.5±6.5)。

2.2 各組不溶性微粒和可見異物比較 甘露醇結(jié)晶復溶后，直徑≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒數(shù)熱水浴組>恒溫箱組>暖墊組(P均<0.05)。見表1。熱水浴組、恒溫箱組注射液的可見異物率均為1%，暖墊組注射液的可見異物率為2%，3組比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 各組甘露醇含量比較 甘露醇結(jié)晶復溶后，甘露醇含量恒溫箱組、暖墊組、熱水浴組分別為99.5%±0.27%、99.4%±0.24%、98.9%±0.43%，恒溫箱組>暖墊組>熱水浴組(P均<0.05)。

表1 各組甘露醇結(jié)晶復溶后不溶性微粒數(shù)比較

注：與熱水浴組比較，aP<0.05；與暖墊組比較，bP<0.05；與恒溫箱組比較，cP<0.05。

3 討論

20%甘露醇注射液為臨床常用的高滲性脫水劑，具有降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓等作用，常用于腦水腫、藥物逾量蓄積排泄、眼內(nèi)和腸道手術(shù)的術(shù)前準備等[4]，對術(shù)后腎功能恢復也有一定幫助[5]。甘露醇是山梨糖醇的異構(gòu)化體，20 ℃時甘露醇在水中溶解度為1∶5.5(18%)；20%甘露醇注射液是過飽和溶液，當室溫<15 ℃時極易產(chǎn)生甘露醇微?；蛭龀鼋Y(jié)晶[6]。微粒的碰撞作用將使血小板減少，從而增加出血和局部供氧不足的風險，并導致靜脈炎[7]。為避免微?；蚪Y(jié)晶對人體造成危害，臨床上常采用加溫的辦法來復溶甘露醇結(jié)晶。

水浴溶解為復溶甘露醇結(jié)晶的傳統(tǒng)方法，即用熱水直接浸泡甘露醇注射液使結(jié)晶溶解，簡便易行。但該方法易造成標簽脫落或損壞，并使瓶體易破裂[8]。為解決這些問題，丁召興等[9]設(shè)計制作了新型甘露醇水浴加熱溶解器，該裝置容積大(1.8 m3)，溫度可調(diào)控(30～100 ℃)，60 ℃水浴10 min即可使甘露醇結(jié)晶全部溶解，同時不會造成標簽損壞，適用于靜脈藥物配置中心在短時間內(nèi)大批量溶解甘露醇結(jié)晶。車薇等[10]設(shè)計的CX-1型甘露醇溶解結(jié)晶裝置，通過水浴加熱，自動循環(huán)水流，使水溫保持在(70±2)℃，甘露醇受熱均勻，溶解效果較好。為探索不同溫度下甘露醇結(jié)晶的溶解時間，有研究者使用電熱恒溫水箱加熱甘露醇注射液，并設(shè)定不同溫度檔，然后測定20%甘露醇注射液在各溫度下不同時間點的殘余結(jié)晶量，結(jié)果顯示，水箱溫度越高，結(jié)晶溶解的時間越短[11]。陳飛苑等[12]使用暖液袋來溶解甘露醇結(jié)晶，該裝置可保持溫度在50 ℃左右，每次可放置250 mL規(guī)格的20%甘露醇軟包裝注射液10袋，2～3 h即可完全溶解。該方法方便，操作簡單，占用空間小，無需專人守護操作[8]。恒溫箱溶解甘露醇結(jié)晶是另一種有效的溶解方法，將干熱恒溫箱的溫度調(diào)至60 ℃，用來溶解甘露醇結(jié)晶，大約5 h即可完全溶解。王英惠等[13]嘗試用微波加熱法溶解甘露醇結(jié)晶，但結(jié)果顯示在爆袋前未能將甘露醇結(jié)晶完全溶解。

本研究對熱水浴法、暖墊法和恒溫箱法這3種常用結(jié)晶溶解方法的溶解質(zhì)量進行評價，結(jié)果顯示，3種方法溶解的20%甘露醇注射液pH均符合標準，且可見異物率無差異。然而，熱水浴組注射液直徑≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒數(shù)均高于暖墊組和恒溫箱組，且其甘露醇含量低于暖墊組和恒溫箱組，這可能與熱水浴法溶解結(jié)晶溫度高、時間短有關(guān)。因此，暖墊法和恒溫箱法溶解結(jié)晶的20%甘露醇注射液的質(zhì)量優(yōu)于熱水浴法。暖墊法優(yōu)點是操作方便，占用空間小，但每次可復溶的甘露醇注射液數(shù)量較少；恒溫箱法的優(yōu)點是容積大，但同時也存在占用空間大的問題。實際使用時，可根據(jù)科室實際情況選擇適當?shù)慕Y(jié)晶溶解方法。此外，將甘露醇注射液放置在泡沫盒內(nèi)，并用絲綿包裹能有效預防甘露醇結(jié)晶。