重新認(rèn)識阿爾茲海默病

石楠

2015年，70歲的美國退休教授莎莉開始出現(xiàn)健忘、交流困難等癥狀，并且情況越來越嚴(yán)重，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常衰老的變化。當(dāng)莎莉第二次忘記去學(xué)校接孫子時，她知道自己出了問題。經(jīng)過腦部影像檢查、基因檢測和神經(jīng)心理學(xué)評估后，莎莉被診斷患有阿爾茲海默病。這讓她感到絕望。

不久之后，莎莉的丈夫在廣播節(jié)目中聽到，加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)學(xué)家戴爾·布萊德森正在試驗一種旨在逆轉(zhuǎn)早期阿爾茨海默病的新治療方案。這對夫婦立刻聯(lián)系了布萊德森。布萊德森從事阿爾茲海默病研究已近30年。基于自己長期的研究，他認(rèn)為阿爾茨海默病是由一系列擾亂人體細(xì)胞自然更新過程的因素引發(fā)的。這些不良因素包括慢性壓力、缺乏鍛煉和恢復(fù)性睡眠、霉菌毒素和高脂肪飲食等，其中很多都與我們的生活方式有關(guān)。

逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退

2016年春天，莎莉在布萊德森的指導(dǎo)下接受了一套全面的評估，包括血液和基因測試、在線認(rèn)知評估等。核磁共振成像（MRI）結(jié)果表明，她的海馬體（調(diào)節(jié)記憶的大腦區(qū)域）嚴(yán)重萎縮，低于86%的同齡人。其他測試也揭示了可能導(dǎo)致她認(rèn)知障礙的風(fēng)險因素，如高濃度的霉菌毒素和高水平的空腹胰島素。

布萊德森用計算機(jī)算法處理了所有檢測結(jié)果，得出一個多達(dá)36項的個性化治療方案。這一治療方案并不包括任何藥物，看起來更像某種健康指南：每晚睡8個小時、從晚上開始禁食14個小時、減少碳水化合物的攝入、增加蔬菜攝入、服用維生素補(bǔ)充劑以及增加鍛煉等。

一開始，莎莉?qū)@份不同尋常的治療方案感到不知所措，但她嚴(yán)格遵循其中的要求，并很快將它們?nèi)谌肴粘Ｉ钪?。不久后，莎莉感受到了明顯的改善：恢復(fù)了與人流暢談話的能力，頭腦不清醒的情況也越來越少。

其實，莎莉的好轉(zhuǎn)并非孤例。根據(jù)布萊德森的報告，他的治療方案幫助多名早期阿爾茲海默病患者逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知衰退的癥狀。布萊德森認(rèn)為，阿爾茲海默病的發(fā)生與發(fā)展和多種代謝機(jī)制相關(guān)，目前他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了36種機(jī)制。雖然每種機(jī)制本身不足以使大腦功能退化，但它們加在一起會產(chǎn)生累積效應(yīng)，破壞神經(jīng)連接。正常情況下，神經(jīng)突觸形成和破壞活動處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但這種累積效應(yīng)會擾亂腦部神經(jīng)的微妙平衡，引發(fā)認(rèn)知衰退。

與此同時，布萊德森一直在美國各地巡回演講，向?qū)W術(shù)界和大眾宣傳自己的治療方法。他的做法引發(fā)了不少爭議。一些科學(xué)家認(rèn)為，這套方法并沒有通過安全性和有效性驗證，他不應(yīng)該鼓勵患者去嘗試不確定的療法。

盡管如此，很多科學(xué)家并沒有否定布萊德森的基本思路：阿爾茲海默癥可以通過改變生活方式而得到緩解甚至逆轉(zhuǎn)。這一思路的前提是，現(xiàn)代人的一些不良生活方式與變異的基因或增長的年齡一樣，都是導(dǎo)致阿爾茲海默病的罪魁禍?zhǔn)?。越來越多的證據(jù)表明，我們可能終于找到了正確的思路。

“老年癡呆”的元兇？

阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病。它是所有癡呆癥中最主要的類型，超過90%的患者為65歲以上的老人。衰老是阿爾茲海默病最主要的風(fēng)險因素，患病的風(fēng)險會隨著年齡的增長而增加。據(jù)估計，在90歲以上的老人中，有40%的人可能患這種疾病。

一些研究發(fā)現(xiàn)，在最初的癡呆癥狀出現(xiàn)前十多年，阿爾茲海默病患者的大腦就已經(jīng)開始發(fā)生變化。隨著病情發(fā)展，患者首先出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退，然后出現(xiàn)情緒和行為問題。當(dāng)病情發(fā)展到一定程度后，患者會逐漸喪失身體機(jī)能，最終死亡。

目前尚無任何藥物或療法能真正有效治療阿爾茲海默病。現(xiàn)有的藥物只能暫時緩解認(rèn)知衰退，但無法抑制病情的發(fā)展。更令人沮喪的是，迄今為止絕大多數(shù)針對阿爾茲海默病的藥物研究都以失敗告終。而這些藥物研究大都瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病的一個關(guān)鍵特征：淀粉樣蛋白。

阿爾茨海默病患者的大腦有兩個重要的病理特征——β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纏結(jié)。20世紀(jì)90年代，有科學(xué)家提出：淀粉樣蛋白的過分堆積可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的根本原因。這一假說得到了很多學(xué)者的認(rèn)同。許多制藥公司也競相開發(fā)針對淀粉樣蛋白斑塊形成的藥物，希望它們能改善患者的大腦功能。

β-分泌酶1（BACEl）是合成β-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶。幾家公司已經(jīng)開發(fā)出抑制BACE1的產(chǎn)品，但目前一些BACE1抑制劑的臨床試驗結(jié)果并不樂觀：有的藥物似乎引發(fā)了嚴(yán)重的不良反應(yīng);有的盡管能降低β-淀粉樣蛋白水平，但參與者的癥狀卻并沒有明顯改善。也有一些制藥公司研發(fā)出了另一類藥物，它們不是用于阻止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，而是可以分解淀粉樣蛋白。目前這些藥物也還在試驗中，其中只有一種顯示出了改善認(rèn)知衰退的效果。

這些試驗結(jié)果讓人忍不住反思：淀粉樣蛋白真的是造成阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)讍幔拷陙?，越來越多的科學(xué)研究顯示，淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)并非我們之前想象中的那樣密切。大量人體解剖案例顯示：隨著年齡增長，很多人的腦部都會出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纏結(jié)，但只有少數(shù)人出現(xiàn)了認(rèn)知減退的癥狀。

現(xiàn)在，越來越多的科學(xué)家認(rèn)為，我們之前可能過于關(guān)注淀粉樣蛋白，而忽視了其他重要的影響因素。近年來，許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)：遺傳、疾病、不健康的生活方式以及心理問題等多個方面的因素都可能影響阿爾茲海默病的發(fā)生和發(fā)展。這些因素或許不是引起阿爾茲海默病的直接原因，但它們可能會通過一系列生理機(jī)制增加阿爾茲海默病的發(fā)病概率，縮短其發(fā)展進(jìn)程。換句話說，如果我們能控制這些風(fēng)險因素，也就有望預(yù)防和緩解阿爾茲海默病。

治療新思路

實際上，除了衰老和遺傳因素之外，阿爾茲海默病的很多風(fēng)險因素都可以通過各種醫(yī)療或非醫(yī)療手段得以控制。2017年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表的一篇文章總結(jié)了一系列相關(guān)研究，羅列出阿爾茨海默病的多種可控風(fēng)險因素——抑郁、肥胖、缺乏體育鍛煉、吸煙、高血壓、糖尿病以及缺乏教育，最后的結(jié)論是：改善這些風(fēng)險因素可以預(yù)防全球超過三分之一的癡呆癥病例。

2015年，芬蘭科學(xué)家對1200多名有認(rèn)知能力下降風(fēng)險的老年人進(jìn)行了研究。該研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉、合理飲食、腦力鍛煉、社交活動，以及加強(qiáng)對血管和代謝風(fēng)險因素的監(jiān)測，可以讓老年人更好地保持精神敏銳度，延緩認(rèn)知衰退。在這項研究的基礎(chǔ)上，美國阿爾茨海默病協(xié)會于2018年啟動了一項為期兩年的大型研究，以探究生活方式干預(yù)是否能預(yù)防老年癡呆。從事該項目研究的科學(xué)家認(rèn)為，如果我們能通過這種方式阻止病情惡化，減緩阿爾茲海默病和其他癡呆的進(jìn)展，那將是一個很大的成功。

這些研究也促使一些醫(yī)生改變了臨床治療的思路。他們不再將注意力只集中于阿爾茲海默病本身，而開始更多地關(guān)注導(dǎo)致這種疾病的其他健康問題。例如用藥物來幫助患者降低血壓、控制膽固醇，或者建議患者進(jìn)行鍛煉或通過改變飲食來改善代謝問題等，進(jìn)而改善大腦健康。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，這樣的策略似乎更有助于延緩阿爾茲海默病的發(fā)展。

科學(xué)家認(rèn)為，對抗阿爾茲海默病需要更精細(xì)、更個性化的治療方案。美國阿爾茨海默病預(yù)防診所的醫(yī)生就是這樣做的。他們會根據(jù)患者的身體檢查、認(rèn)知評估和腦部掃描等多項檢查結(jié)果，綜合分析遺傳基因、身體脂肪、膽固醇含量和葡萄糖代謝等信息，為每位患者提供詳細(xì)、個性化的風(fēng)險評估。然后，根據(jù)每位患者的不同風(fēng)險因素開“處方”，其中不僅包括處方和非處方藥物，還包括關(guān)于加強(qiáng)鍛煉、提高睡眠質(zhì)量、減輕壓力等方面的建議和指導(dǎo)。很多患者忠實地遵循了這一程序，他們的一些重要認(rèn)知功能確實得到了改善。

越來越多的成功案例讓許多醫(yī)生和研究人員備受鼓舞，他們看到了阿爾茲海默病新療法的曙光。2018年9月，該領(lǐng)域的一些專家從美國各地匯聚到芝加哥，分享他們的臨床經(jīng)驗，探討哪些方法最有效，并試圖為預(yù)防老年癡呆癥奠定基礎(chǔ)。但該領(lǐng)域仍處于起步階段，還需要大量研究來填補(bǔ)空白。

或許，我們可以期待，在不久的將來，阿爾茨海默病可能會變成像糖尿病或心臟病一樣可控的慢性疾?。杭词共荒苤斡?，也可以通過適當(dāng)?shù)闹委熀蜕罘绞降母淖儊硌泳彶∏榘l(fā)展、減輕癥狀，使患者不至于因疾病喪失重要的功能，從而過上更有質(zhì)量的生活。

（責(zé)任編輯 何若雪）

牙齦病菌可能引發(fā)阿爾茲海默病

最新的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一種導(dǎo)致牙周炎的口腔細(xì)菌——牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingiva凰，以下簡稱“牙齦菌”）也可能引發(fā)阿爾茲海默病。一系列研究揭示了這種細(xì)菌是如何從口腔侵入大腦，并通過毒素破壞神經(jīng)的。

在一項實驗中，在分析了54名阿爾茨海默病患者的大腦后，研究人員發(fā)現(xiàn)，96%的患者腦中含有牙齦茵分泌的毒素——牙齦茵蛋白酶?？茖W(xué)家還在阿爾茲海默病患者腦組織中檢測到了牙齦菌的DNA。

在多項動物實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)：牙齦菌能從小鼠的口腔移動到大腦中，入侵與阿爾茲海默病相關(guān)的大腦區(qū)域，引發(fā)炎癥;牙齦菌蛋白酶會分解腦部的某些蛋白質(zhì)，造成神經(jīng)損傷;牙齦茵感染會導(dǎo)致腦部出現(xiàn)神經(jīng)纏結(jié)和淀粉樣蛋白斑塊，這是阿爾茲海默病的典型特征。

牙齦菌是引發(fā)牙周炎的最主要致病菌，過度繁殖的牙齦菌可造成牙齦腫痛、出血，嚴(yán)重時造成牙齒脫落。有研究表明，牙齒脫落較多的人更容易患阿爾茲海默病。牙齦菌毒素及其引起的炎癥會破壞口腔內(nèi)壁，這可能會使口腔細(xì)菌進(jìn)入血液和其他器官。研究人員認(rèn)為，這就是牙齦菌入侵大腦的開端。

腦部血管和腦組織之間存在一層致密的血腦屏障，它能阻止絕大多數(shù)病菌和有毒物質(zhì)進(jìn)入腦細(xì)胞。但是牙齦菌可以侵入白細(xì)胞和血管內(nèi)壁細(xì)胞，因此科學(xué)家推測，它也許能夠穿過血腦屏障。牙齦菌也可能先感染口腔附近的腦神經(jīng)，然后從一個神經(jīng)元蔓延到另一個神經(jīng)元，最終對大腦的關(guān)鍵區(qū)域造成損傷。

值得注意的是，當(dāng)牙齦菌入侵小鼠大腦后，大腦中的淀粉樣蛋白增加。過去，科學(xué)家認(rèn)為，淀粉樣蛋白是造成阿爾茲海默病的元兇。但近年來，越來越多的研究顯示，淀粉樣蛋白很可能在大腦免疫中起著重要作用。2016年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將細(xì)菌注射到阿爾茨海默病模型小鼠的大腦中時，小鼠大腦在一夜之間圍繞著細(xì)菌細(xì)胞形成大量淀粉樣蛋白斑塊。由此可見，淀粉樣蛋白似乎具有防御細(xì)菌的功能。而此次研究進(jìn)一步證實了這一點。

此次研究也印證了科學(xué)家此前提出的理論：淀粉樣蛋白累積是大腦對損傷的關(guān)鍵反應(yīng)，而不是引發(fā)損傷的因素。換句話說，淀粉樣蛋白斑塊只是阿爾茲海默病的癥狀，而非病因。這是進(jìn)一步認(rèn)識到感染和炎癥可能是阿爾茨海默病的核心的轉(zhuǎn)折點。不過，這個新假設(shè)還處于旱期階段。雖然目前已經(jīng)證實，牙齦菌感染是引發(fā)阿爾茲海默病的一個原因，但我們?nèi)圆恢浪菍?dǎo)致這種疾病的唯一原因還是幾個因素之一。

即便如此，這些研究足以提醒我們注意保持口腔衛(wèi)生，通過預(yù)防牙周疾病來減少患阿爾茲海默病的可能性。但一些科學(xué)家希望更徹底地阻止甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病。一家公司開發(fā)了一種能阻斷牙齦菌蛋白酶的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，給感染牙齦茵的老鼠服用這些藥物可以減輕大腦感染，停止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，減少大腦炎癥，甚至挽救受損的神經(jīng)元。這為將來治療或預(yù)防阿爾茲海默病帶來了希望。

運動防癡呆

大量研究表明，運動有助于保持認(rèn)知能力，預(yù)防阿爾茲海默病和其他癡呆癥。

一項初步研究對65名患有輕度認(rèn)知障礙和糖尿病前期的志愿者進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示：在進(jìn)行了6個月定期高強(qiáng)度有氧運動后，他們的一系列基本認(rèn)知功能增強(qiáng)了。腦部掃描顯示：他們大腦最易受阿爾茨海默病影響區(qū)域的血流量明顯增加，連神經(jīng)纖維的纏結(jié)（阿爾茲海默病的重要特征）也減少了，這意味著其大腦萎縮的情況得到了改善，目前沒有任何藥物可以達(dá)到這種效果。

這項研究已經(jīng)擴(kuò)展成一個大型試驗。美國多家研究機(jī)構(gòu)參加了這一項目，希望能招募300名65～89歲有輕度認(rèn)知障礙的老年人參與試驗，以研究他們是否可以通過鍛煉來提高認(rèn)知能力。

一項最新研究揭示了運動有益大腦的原因：這可能與一種“運動激素”有關(guān)。在運動時，我們的肌肉會分泌一種名為“鳶尾素”的肽類激素?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的鳶尾素水平比健康人低。在動物實驗中，研究人員阻斷了小鼠大腦的鳶尾素，導(dǎo)致其學(xué)習(xí)和記憶缺陷，并通過讓小鼠運動或直接注射鳶尾素逆轉(zhuǎn)了這種影響。