卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛相關(guān)性研究進(jìn)展

陳小蓉 張秉宜

【摘 要】 卵圓孔未閉（PFO）是一種常見(jiàn)的先天性心臟病。近年來(lái)有很多的數(shù)據(jù)表明，卵圓孔未閉（Patent foramen ovale，PFO）與先兆性偏頭痛（Migraine with aura，MA）、腦卒中、反常性栓塞等疾病存在著一定的相關(guān)性，已經(jīng)越來(lái)越受到臨床的關(guān)注。本文主要針對(duì)卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛的可能關(guān)系及其可能機(jī)制以及相關(guān)性進(jìn)展進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】 卵圓孔未閉;先兆性偏頭痛;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】 R715? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）12-285-01

1 PFO概述

1.1 解剖學(xué)基礎(chǔ) 從胚胎發(fā)育28天起，原始心房的頂壁中線向內(nèi)發(fā)育出一鐮狀隔膜向房室管方向生長(zhǎng)，即原發(fā)隔，原發(fā)隔與房室管發(fā)生的內(nèi)膜墊間構(gòu)成的孔為原發(fā)孔。隨著原發(fā)隔的向下生長(zhǎng)，其與心內(nèi)膜墊構(gòu)成的孔為繼發(fā)孔。胚胎40天左右，其右側(cè)由房頂部又發(fā)育一隔膜，即繼發(fā)膜，向下生長(zhǎng)遮蓋繼發(fā)孔，下緣成新月形，與原發(fā)隔殘跡圍成一個(gè)孔即卵圓孔。胎兒期卵圓孔成開(kāi)放狀態(tài)，富氧臍靜脈血經(jīng)下腔靜脈瓣引流經(jīng)入此體循環(huán)，提供胎兒腦部血即其他器官氧供。胎兒出生后，左房壓力高于右房，此孔閉合，不產(chǎn)生分流。

1.2 定義

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是一種常見(jiàn)的先天性心臟病，由房間隔發(fā)育異常所導(dǎo)致。胎兒時(shí)期，由于肺不能接受血流，所以血液通過(guò)卵圓孔由右心房向左心房分流。出生后由于肺循環(huán)的建立，左心房壓力增高，卵圓孔處的隔膜形成功能性閉合，約1年后完成解剖上的閉合。如果年齡超過(guò)3歲的幼兒該孔仍未閉合稱為卵圓孔未閉[1]，正常成年人中有20% ～ 25% 的 PFO 或者不完全閉合[2]。而超聲對(duì)于PFO的大小是根據(jù)缺口的范圍而定，小PFO直徑<0.2cm，中PFO直徑在0.2-0.4cm，大PFO直徑>0.4cm。

1.3 卵圓孔未閉的治療

1.3.1 內(nèi)科的保守治療

藥物治療只能起到暫時(shí)的緩解偏頭痛的作用，并不能完全根治。藥物治療對(duì)于年齡大的老人，可以減少因手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷性，而且封堵手術(shù)在治療的卵圓孔未閉方面有很多的并發(fā)癥.所以首選的治療方法是內(nèi)科治療，最常用的方法為單獨(dú)使用抗血小板，很少單獨(dú)使用VitK拮抗劑。在這些治療方式中，美國(guó)國(guó)家實(shí)踐指南采用的主要是抗血小板治療。在生理學(xué)中，抗血小板的作用由于抗凝，因?yàn)榭鼓兄诜乐轨o脈內(nèi)形成血栓，但是抗凝也會(huì)加大出血的危險(xiǎn)性。有研究表明，患者出現(xiàn)小出血并發(fā)癥最常見(jiàn)的原因就是抗凝治療，而大出血的并發(fā)癥沒(méi)有顯著的差異。臨床上常常采用非甾體類抗炎藥物、精神安定劑或止吐藥抗組胺藥、巴比妥酸鹽以及阿片類藥物等藥物治療。

1.3.2 卵圓孔未閉的封堵術(shù)治療

卵圓孔未閉主要的治療還是要外科治療，將卵圓孔閉合是最主要的目的，緩解癥狀。放置封堵器是一種微創(chuàng)的手術(shù)方式。對(duì)于封堵器的設(shè)計(jì)需要符合幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：容易放置，高效率及有很少的副作用。在國(guó)外學(xué)者的研究中，MIST 是第一個(gè)用以評(píng)價(jià)卵圓孔未閉封堵術(shù)對(duì)偏頭痛患者的療效的隨機(jī)試驗(yàn)，該研究結(jié)果顯示行卵圓孔未閉封堵術(shù)者42%的患者的頭痛天數(shù)較術(shù)前減少了一半，而對(duì)照組假手術(shù)組者23%的患者偏頭痛的天數(shù)減少一半（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。在國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究中，程錦浩等[4]研究證實(shí)，對(duì)術(shù)后1.3.6個(gè)月復(fù)查封堵器位置良好，未見(jiàn)封堵器移位和殘余分流，6個(gè)月復(fù)查時(shí)右心聲學(xué)造影未見(jiàn)明顯RIS。隨訪得出PFO封堵術(shù)后MA、MO患者的HTT-6評(píng)分顯著減少（P<0.05），術(shù)后偏頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響明顯降低;PFO封堵術(shù)后MA、MO患者平均發(fā)作頻率明顯下降（ P<0.05），頭痛程度明顯減輕（P<0.05）。在李青等[5]研究中也發(fā)現(xiàn)60例偏頭痛患者，對(duì)卵圓孔未閉的患者實(shí)施介入封堵術(shù)治療，治療后的發(fā)作頻率，持續(xù)時(shí)間、頭痛程度低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P< 0.05）。

2 MA概述

2.1 定義

偏頭痛（Migraine with Aura，MA）是當(dāng)前臨床最為常見(jiàn)的一種原發(fā)性頭痛疾病，患者以持續(xù)、反復(fù)或者間斷性的中度以及重度，搏動(dòng)樣頭痛癥狀為主要特征，且頭痛多集中在頭顱一側(cè)，持續(xù)時(shí)間高達(dá)4-72h，嚴(yán)重者甚至伴有惡心、嘔吐等癥狀，對(duì)患者正常生活及工作均造成不利影響[6]。根據(jù)偏頭痛的特點(diǎn)可分為兩種類型，約15%為先兆性偏頭痛（Migraine with Aura，MA），指在頭痛之前或頭痛發(fā)生時(shí)，常以可逆的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為先兆;其余的85%為無(wú)先兆偏頭痛（Migraine without Aura，MOA）。在過(guò)去，由于醫(yī)療水平的限制，人們也只是簡(jiǎn)單的以為偏頭痛是單純的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并沒(méi)有關(guān)注到PFO對(duì)全身疾病存在著一定的威脅。近年來(lái)，大量數(shù)據(jù)表明通過(guò)卵圓孔未閉的右向左分流（Right-to-left shunt， RLS）可能作為血栓、體液因子、血小板聚集物的通路，從而誘發(fā)各種疾病的先兆性偏頭痛。先兆性偏頭痛已經(jīng)嚴(yán)重影響到人們的生活，可以說(shuō)它是一種嚴(yán)重的慢性疾病。

2.2 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉之間的關(guān)系

2.2.1 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉之間存在相關(guān)性

偏頭痛在男女患者中的發(fā)生比例為12%-25%：59%，在美國(guó)，約 13%以上的人患有偏頭痛[2];在我國(guó)，2010 年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，偏頭痛的發(fā)病率為 9.3%[7]，因偏頭痛而帶來(lái)的神經(jīng)、精神障礙等疾病，已經(jīng)嚴(yán)重影響到人們的生活水平，而且降低了生活質(zhì)量。根據(jù)王天霞[8]的實(shí)驗(yàn)研究，可以得到MA 患者病發(fā) PFO 的幾率明顯較高。通過(guò)劉占龍等[9]實(shí)驗(yàn)研究，可以得到結(jié)論為MA 組、MOA 組、對(duì)照組的RLS 發(fā)生率分別為68%、49.7%和28.6%，得出偏頭痛患者RLS發(fā)生率顯著升高，尤以 MA者更為明顯。

2.2.2 先兆性偏頭痛與卵圓孔未閉的大小的關(guān)系

我們都知道，右向左分流，血栓可以隨血流通過(guò)。而靜脈系統(tǒng)的血流可以繞開(kāi)肺結(jié)構(gòu)的過(guò)濾，直接進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)。PFO是分流最常見(jiàn)的原因，PFO的平均直徑為4.9mm，能夠讓栓子堵塞大腦中動(dòng)脈（3mm）和大部分皮層分支（1mm）。國(guó)外有研究顯示，女性 PFO 直徑比男性較大，女性 PFO 的平均直徑約 5.6 mm，而男性 PFO 的平均直徑約為4.7 mm[10]。這可能說(shuō)明卵圓孔的大小直接影響著化學(xué)物質(zhì)的通過(guò)率，孔徑越大，通過(guò)的化學(xué)物質(zhì)更多，從而增加的偏頭痛的機(jī)率，這也反映出女性比男性更加容易發(fā)生偏頭痛的根源。Lucas[11]也認(rèn)為，MA 可能與大的PFO有關(guān)。因此對(duì)于卵圓孔未閉的大小與先兆性偏頭痛之間的關(guān)系尚未有準(zhǔn)確的定論，還需要繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)性研究。

2.3 卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛之間關(guān)系的可能機(jī)制

2.3.1 矛盾栓塞假說(shuō)

目前，對(duì)于卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛之間的機(jī)制尚未明確，推測(cè)矛盾栓塞（Paradoxical embolism， PDE）可能是引起先兆性偏頭痛的機(jī)制，PDE是指靜脈系統(tǒng)和右心房的血栓通過(guò)心臟內(nèi)的交通從右心房進(jìn)入左心系統(tǒng)，從而引起缺血性腦卒中和心、腎以及外周系統(tǒng)的栓塞。從近幾年的臨床報(bào)道得出，先兆性偏頭痛在年輕人中的發(fā)病率也在逐年的增加，年輕人在劇烈運(yùn)動(dòng)或緊張時(shí)容易出現(xiàn)偏頭痛，可以猜測(cè)是短暫的右心壓力升高而出現(xiàn)RLS，引起血氧含量不足而誘發(fā)偏頭痛。目前認(rèn)為引起偏頭痛的栓子，一般是小靜脈栓子反向通過(guò) PFO 進(jìn)入腦部循環(huán)，加重了皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（CSD）[12]?？偠灾?，CSD 被認(rèn)為是先兆性偏頭痛的始發(fā)現(xiàn)象。TCD發(fā)泡試驗(yàn)和持續(xù)30min微栓子監(jiān)測(cè)能夠定量矛盾性栓子對(duì)腦的負(fù)荷，并可以來(lái)自于動(dòng)脈遠(yuǎn)端的栓子相鑒別，因此可以看出超聲是一個(gè)很好的無(wú)創(chuàng)鑒別手段。

2.3.2 化學(xué)物質(zhì)的影響作用

其次，另外一種機(jī)制就是化學(xué)物質(zhì)（包括：5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸以及其他微粒物質(zhì)）通過(guò)未閉的卵圓孔沒(méi)有經(jīng)肺濾過(guò)而直接通過(guò)血流進(jìn)入腦部末梢血管從而引起偏頭痛。5-羥色胺（5-HT）主要經(jīng)肺中單胺氧化酶代謝，假若存在RLS，5-HT 則可不通過(guò)肺代謝重新進(jìn)入血液循環(huán)。從而血液中的5-HT濃度增高，以至于直接誘發(fā)偏頭痛。

3 小結(jié)與展望

盡管目前一些數(shù)據(jù)表明關(guān)于PFO與先兆性偏頭痛患者的存在著一定的相關(guān)性，但是在臨床上還是存在很多爭(zhēng)議。因此對(duì)于這研究仍然需要大樣本量、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照設(shè)計(jì)來(lái)證明。同時(shí)在臨床工作中應(yīng)該在關(guān)注先兆性偏頭痛患者的同時(shí)也不能忽略PFO患者，全面評(píng)估藥物治療與PFO封堵術(shù)的利弊，再者要結(jié)合患者個(gè)人情況，從而選擇合適的治療方式。對(duì)于PFO與先兆性偏頭痛相關(guān)性的預(yù)防與治療還有許多的問(wèn)題需要得到解決，比如藥物與封堵術(shù)的并發(fā)癥的處理。

超聲是一個(gè)無(wú)創(chuàng)，安全性很高，價(jià)格低廉的檢查方式，對(duì)于診斷卵圓孔未閉與先兆性偏頭痛的相關(guān)性是優(yōu)越于其它影像學(xué)檢查方式，是值得在臨床上推薦的診斷方式，它獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)方向的改變是一個(gè)無(wú)法替代的表現(xiàn)方式，因此，對(duì)于超聲它是具有時(shí)代發(fā)展的前沿性。

綜上所述，本文雖然沒(méi)有確定PFO和MA之間的關(guān)系，但是本研究也是可以為臨床醫(yī)生提供參考，更加謹(jǐn)慎的對(duì)待PFO患者。

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