王 寧,陳 平,劉 軍,黃林平
(中日友好醫(yī)院 普通外科,北京 100029)
臨床工作中有一部分乳癌患者,表現(xiàn)不典型,沒(méi)有明確的腫塊:可能只是乳腺疼痛;或者一片增厚變硬,沒(méi)有明確的邊界。超聲下亦無(wú)明確的低回聲影,只是腺體結(jié)構(gòu)紊亂。如果加做鉬靶檢查,也許能見(jiàn)到腺體內(nèi)大量砂礫樣鈣化。核磁共振檢查偶見(jiàn)某些病變的非腫塊樣強(qiáng)化的描述,最后病理確定為乳腺癌。檢索文獻(xiàn),臨床上關(guān)于非腫塊樣乳癌的研究較少。本研究通過(guò)回顧性病例分析,旨在探討非腫塊樣乳腺癌的臨床特點(diǎn),以指導(dǎo)今后的治療。
回顧性分析2012年~2017年間中日友好醫(yī)院普通外科收治的228例女性共233處乳腺導(dǎo)管癌病例,其中5人雙側(cè)(同時(shí)或異時(shí)發(fā)現(xiàn))。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)病理類型為乳腺導(dǎo)管癌,包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管原位癌;(2)病變的超聲和鉬靶資料齊全,經(jīng)完整的手術(shù)治療;(3)病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾行乳癌新輔助治療;(2)導(dǎo)管癌內(nèi)混合其他病理類型。
將病例分為2組:腫塊組和非腫塊組。腫塊組:(1)體檢可觸及明確孤立腫塊;(2)因腫物微小,體檢不可觸及,但是影像(超聲和/或鉬靶)發(fā)現(xiàn)孤立小腫塊就診者。非腫塊組:(1)查體腺體片狀增厚或未觸及異常;(2)超聲下無(wú)明顯腫物影,但可見(jiàn)局部腺體結(jié)構(gòu)紊亂、和/或片狀導(dǎo)管擴(kuò)張;(3)查體陰性,超聲陰性,鉬靶大片砂礫樣鈣化。
比較2組患者的年齡分布、砂礫樣鈣化、含有導(dǎo)管內(nèi)癌情況、核級(jí)別情況、ER(-)及Her-2()、脈管癌栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。組間比較采用t檢驗(yàn)或u檢驗(yàn)。
腫塊組患者年齡27~86歲,非腫塊組年齡30~61歲。2組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較見(jiàn)表1??梢?jiàn),非腫塊樣乳癌患者平均年齡顯著低于腫塊樣乳癌患者(44.97±9.91/55.34±12.65),在原位癌成分(93.75%/31.34%)、微鈣化(62.50%/37.81%)、高級(jí)別核(59.38%/36.82%)、脈管癌栓(31.25%/4.98%)比率上,非腫塊樣乳癌均顯著高于腫塊樣乳癌(均Ρ<0.05)。在ER(-)(28.13%/26.87%)、Her-2()(31.25%/20.40%)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(31.25%/40.80%)比率上,2組間無(wú)顯著性差異(均Ρ>0.05)。
非腫塊樣腫瘤發(fā)病年齡較輕,絕大部分含有導(dǎo)管內(nèi)癌,砂礫樣鈣化多見(jiàn)。關(guān)于以上幾個(gè)特性,有3個(gè)病例比較典型。
病例1:31歲女性,發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺片狀增厚就診,鉬靶可見(jiàn)右乳大片砂礫樣鈣化,病理中低分化浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,大片導(dǎo)管內(nèi)癌,脈管癌栓,ER(-),PR(-),Her-2()。腋窩淋巴結(jié) 21/23。2年后以左乳片狀增厚就診,鉬靶見(jiàn)砂粒樣鈣化,病理:中級(jí)別浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,大部分高級(jí)別導(dǎo)管原位癌。ER(弱+),PR(-),Her-2()。腋窩淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移(0/21)。鉬靶資料未保留。
表1 非腫塊樣導(dǎo)管癌和腫塊樣導(dǎo)管癌臨床特點(diǎn)比較
本例年輕女性,雙側(cè)乳腺相繼發(fā)生非腫塊樣腫瘤,臨床表現(xiàn)類似,鉬靶類似,病理類似。
病例2:37歲女性,乳腺疼痛當(dāng)?shù)鼐驮\,觸診(-),超聲陰性,診斷為乳腺增生,服藥無(wú)效。到上級(jí)醫(yī)院就診,鉬靶片(圖1,見(jiàn)封二)發(fā)現(xiàn)乳腺區(qū)段分布的砂礫樣微鈣化。病理:高級(jí)別導(dǎo)管原位癌,多灶浸潤(rùn),脈管癌栓。ER(+),PR(+),Her-2(+)。腋窩淋巴結(jié)(10/31)。
病例3:例2患者妹妹,35歲,來(lái)醫(yī)院看護(hù)姐姐期間檢查乳腺。查體局部偏硬,無(wú)腫物感,超聲發(fā)現(xiàn)兩三個(gè)<1cm的低回聲影,鉬靶片(圖2,見(jiàn)封二)可見(jiàn)沿導(dǎo)管分布的砂礫樣鈣化。病理:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,大量高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌。ER(+),PR(+),Her-2()。腋窩淋巴結(jié)(0/21)。
圖1 可見(jiàn)區(qū)段分布微鈣化。
圖2 可見(jiàn)沿導(dǎo)管分布微鈣化。
病例2和病例3是一對(duì)姐妹,青年發(fā)病,非腫塊樣腫瘤,臨床表現(xiàn)類似,鉬靶類似,病理類似。
非腫塊樣腫瘤高級(jí)別核比例較高,ER陰性率和Her-2過(guò)表達(dá)率高于腫塊型腫瘤,但本研究這三項(xiàng)上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
雖然非腫塊樣腫瘤多含有大量導(dǎo)管內(nèi)癌成分,卻有較高的概率合并脈管癌栓,遠(yuǎn)超腫塊樣乳癌。然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率卻沒(méi)有相應(yīng)升高。
非腫塊樣乳癌有很多特性,檢索文獻(xiàn)中卻發(fā)現(xiàn),這些特性很少和非腫塊樣腫瘤直接連接,而是各種特征之間直接或間接地互相關(guān)聯(lián)。
Kitchen PR提出具有廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分的乳癌患者年齡較輕[1]。反之亦有人說(shuō),年輕患者的乳癌更容易有導(dǎo)管內(nèi)癌成分[2]。而非腫塊樣腫瘤絕大部分都是導(dǎo)管內(nèi)癌,年齡輕,正與以上2種說(shuō)法印證。
Cronin[3]進(jìn)行一項(xiàng)Meta分析,統(tǒng)計(jì)了2996例行保乳手術(shù)的乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)病例,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡升高而降低。年齡<40歲的女性10年浸潤(rùn)癌復(fù)發(fā)率16%,>40歲復(fù)發(fā)率6.5%。21%的<40歲的女性發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。保乳復(fù)發(fā)說(shuō)明腫瘤切除不凈,非腫塊樣分布的腫瘤由于范圍廣,手感不明顯,邊界不易確定,極易切除不凈。
我們的患者中,非腫塊樣乳癌多見(jiàn)于年輕女性,多含有大量導(dǎo)管內(nèi)癌或者全部為導(dǎo)管內(nèi)癌成分,多脈管癌栓。
大量導(dǎo)管內(nèi)癌成分表現(xiàn)為癌灶片狀蔓延,是癌灶非腫物樣發(fā)病的原因。
臨床上有時(shí)見(jiàn)到幾毫米的結(jié)節(jié),是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。比如Bae MS曾報(bào)道超聲檢出的小體積乳腺癌多為病變局限的浸潤(rùn)性癌[4]。有時(shí)乳腺腺體大片癌變,卻是導(dǎo)管原位癌。說(shuō)明有些導(dǎo)管內(nèi)癌會(huì)很快浸潤(rùn)成為腫塊,有些卻趨向于長(zhǎng)期像樹(shù)枝一樣沿導(dǎo)管蔓延,范圍廣大,形成非腫塊樣病變。
Shusma[5]研究彌漫性單純性導(dǎo)管內(nèi)癌和伴有浸潤(rùn)性癌的導(dǎo)管內(nèi)癌,發(fā)現(xiàn)二者某些和細(xì)胞的粘附、轉(zhuǎn)移和肌上皮的侵襲有關(guān)的基因表達(dá)有所不同。那些單純性導(dǎo)管內(nèi)癌因此不易浸潤(rùn),局限在導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)。這或許可以解釋導(dǎo)管內(nèi)癌浸潤(rùn)趨向不同的原因。不易浸潤(rùn)的容易形成廣泛分布的非腫塊樣乳癌。
但是即便在彌漫分布的非腫塊樣的乳腺中,仍有一部分是單純?cè)话?,一部分是?dǎo)管內(nèi)癌伴浸潤(rùn)甚至有脈管癌栓。如果導(dǎo)管內(nèi)癌向浸潤(rùn)癌發(fā)展是基因累積介導(dǎo)的結(jié)果[6],那么在單純的導(dǎo)管內(nèi)癌和合并浸潤(rùn)癌的導(dǎo)管內(nèi)癌之間,是存在基因的進(jìn)一步差異還是只是發(fā)病早晚的問(wèn)題,值得進(jìn)一步探討。
Lee MH[7]發(fā)現(xiàn)鉬靶可見(jiàn)鈣化的導(dǎo)管內(nèi)癌79%可以被超聲檢測(cè)到,而鉬靶無(wú)鈣化的導(dǎo)管內(nèi)癌97%可被超聲檢測(cè)到。能被超聲檢測(cè)到說(shuō)明是腫塊性病變,不能檢測(cè)到的符合本文定義的非腫塊樣腫瘤。這從另一個(gè)角度告訴大家:非腫塊樣腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)癌容易出現(xiàn)鈣化,腫塊性腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)癌鈣化率較低。所以,鉬靶引進(jìn)后,導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率升高,一部分原因就是非腫塊樣隱匿的導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率提高。
這種非腫塊樣乳癌多合并砂礫樣微鈣化。臨床上,砂礫樣鈣化也多提示導(dǎo)管內(nèi)癌。可是浸潤(rùn)性癌都是由導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展而來(lái)的,為什么浸潤(rùn)癌會(huì)比導(dǎo)管內(nèi)癌鈣化少?通過(guò)非腫塊樣腫瘤和腫塊樣腫瘤的對(duì)比,筆者發(fā)現(xiàn),非腫塊樣腫瘤內(nèi)多導(dǎo)管原位癌,多出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)鈣化,腫塊樣腫瘤導(dǎo)管內(nèi)癌少,鈣化少。不僅支持以上說(shuō)法,同時(shí)提示大家:容易合并鈣化的是長(zhǎng)期在導(dǎo)管內(nèi)蔓延的腫瘤。短暫的原位階段后即進(jìn)展為浸潤(rùn)性腫塊的導(dǎo)管癌鈣化少。
據(jù)統(tǒng)計(jì),針尖狀線樣或分支樣鈣化[8]、樹(shù)枝樣或區(qū)段分布的微鈣化多和高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌相關(guān),不定型鈣化和低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌相關(guān)[9,10],低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌又和腫塊樣腫瘤相關(guān)[9~11]。反之,Bae 等[4]也發(fā)現(xiàn)超聲能檢出的乳癌(腫塊型腫瘤),低級(jí)別核較多,提示了腫塊狀腫瘤某些方面的惰性。而非腫塊樣腫瘤以高級(jí)別核多見(jiàn),意味著惡性程度高。
關(guān)于ER、PR、Her-2的生物學(xué)指標(biāo),文獻(xiàn)報(bào)道:超聲檢出的乳癌ER、PR陽(yáng)性多見(jiàn),鉬靶檢出的乳癌Her-2陽(yáng)性多見(jiàn);砂礫樣鈣化的乳癌ER陰性、Her-2過(guò)表達(dá)者多見(jiàn);年輕患者Her-2過(guò)表達(dá)者多見(jiàn)[4]。筆者觀察的非腫塊樣乳癌多含砂礫樣鈣化、多見(jiàn)年輕患者,但ER陰性和Her-2過(guò)表達(dá)概率雖高,尚沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著標(biāo)本量擴(kuò)大,不知可否得出陽(yáng)性結(jié)論。
雖然導(dǎo)管內(nèi)癌成分多,我們的數(shù)據(jù)卻顯示非腫塊樣乳癌,容易伴有脈管癌栓。脈管癌栓提示將來(lái)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危。
非腫塊樣腫瘤長(zhǎng)期沿導(dǎo)管內(nèi)蔓延,難以及時(shí)發(fā)現(xiàn),會(huì)給浸潤(rùn)和脈管癌栓形成以充足的時(shí)間。腫瘤能夠沿導(dǎo)管長(zhǎng)期蔓延,說(shuō)明浸透導(dǎo)管基底膜的能力較弱,但是一旦浸透,侵犯血管,播散能力卻很強(qiáng)。這或許可以解釋非腫塊樣腫瘤內(nèi)脈管癌栓發(fā)生率高的現(xiàn)象,如典型病例2。
為什么非腫塊樣腫瘤脈管癌栓發(fā)生率高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率卻不高?結(jié)合Cronin[3]的Meta分析,年輕女性的DCIS遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高于40歲以上女性。而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多由血行轉(zhuǎn)移導(dǎo)致。結(jié)合非腫塊樣腫瘤多DCIS多年輕女性,我們有理由相信:脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的不平行,也許提示非腫塊樣腫瘤容易血行轉(zhuǎn)移,腫塊型腫瘤容易淋巴轉(zhuǎn)移。需要長(zhǎng)期隨訪。
Narod[12]認(rèn)為導(dǎo)管內(nèi)癌分不同的亞型,其中約20%的導(dǎo)管內(nèi)癌包含一些高風(fēng)險(xiǎn)因素(年輕,黑人,ER、PR陰性,Her-2陽(yáng)性,高級(jí)別核,體積>5cm),預(yù)后差,死亡率高。這些風(fēng)險(xiǎn)因素,除了種族,和筆者總結(jié)的非腫塊樣乳癌的性質(zhì)多有吻合。隨著導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率升高,關(guān)于治療的爭(zhēng)議也隨之增多[13]。在保證切緣陰性的前提下,能保乳的多可以保乳[14]。當(dāng)然,能夠保乳的,必然是腫塊狀腫瘤,這樣才能夠判斷腫瘤邊緣。
而筆者所見(jiàn)的非腫塊樣乳癌,雖然多含導(dǎo)管內(nèi)癌成分,但多發(fā)年輕患者,發(fā)病隱襲,彌漫性,范圍廣,易伴癌栓,似可進(jìn)一步細(xì)分為一類特殊類型的乳癌,并得到和浸潤(rùn)性癌一樣積極的治療。也可將其進(jìn)一步分為單純導(dǎo)管內(nèi)癌無(wú)轉(zhuǎn)移,和有浸潤(rùn)有轉(zhuǎn)移者進(jìn)一步研究,找到二者差別的原因。
臨床上片狀分布的非腫塊樣乳腺癌具有某些共同特征:年輕發(fā)病,長(zhǎng)期沿導(dǎo)管內(nèi)蔓延,分泌性鈣化,觸診和超聲表現(xiàn)不典型,容易漏診誤診,容易形成脈管癌栓,提示預(yù)后可能較差。