非腫塊樣乳腺導(dǎo)管癌的臨床特點(diǎn)

王 寧，陳 平，劉 軍，黃林平

（中日友好醫(yī)院 普通外科，北京 100029）

臨床工作中有一部分乳癌患者，表現(xiàn)不典型，沒有明確的腫塊:可能只是乳腺疼痛；或者一片增厚變硬，沒有明確的邊界。超聲下亦無明確的低回聲影，只是腺體結(jié)構(gòu)紊亂。如果加做鉬靶檢查，也許能見到腺體內(nèi)大量砂礫樣鈣化。核磁共振檢查偶見某些病變的非腫塊樣強(qiáng)化的描述，最后病理確定為乳腺癌。檢索文獻(xiàn)，臨床上關(guān)于非腫塊樣乳癌的研究較少。本研究通過回顧性病例分析，旨在探討非腫塊樣乳腺癌的臨床特點(diǎn)，以指導(dǎo)今后的治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年～2017年間中日友好醫(yī)院普通外科收治的228例女性共233處乳腺導(dǎo)管癌病例，其中5人雙側(cè)（同時或異時發(fā)現(xiàn)）。入組標(biāo)準(zhǔn):（1）病理類型為乳腺導(dǎo)管癌，包括浸潤性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管原位癌；（2）病變的超聲和鉬靶資料齊全，經(jīng)完整的手術(shù)治療；（3）病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）曾行乳癌新輔助治療；（2）導(dǎo)管癌內(nèi)混合其他病理類型。

將病例分為2組:腫塊組和非腫塊組。腫塊組:（1）體檢可觸及明確孤立腫塊；（2）因腫物微小，體檢不可觸及，但是影像（超聲和/或鉬靶）發(fā)現(xiàn)孤立小腫塊就診者。非腫塊組:（1）查體腺體片狀增厚或未觸及異常；（2）超聲下無明顯腫物影，但可見局部腺體結(jié)構(gòu)紊亂、和/或片狀導(dǎo)管擴(kuò)張；（3）查體陰性，超聲陰性，鉬靶大片砂礫樣鈣化。

1.2 研究方法

比較2組患者的年齡分布、砂礫樣鈣化、含有導(dǎo)管內(nèi)癌情況、核級別情況、ER（-）及Her-2（）、脈管癌栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。組間比較采用t檢驗或u檢驗。

2 結(jié)果

腫塊組患者年齡27～86歲，非腫塊組年齡30～61歲。2組患者各項指標(biāo)比較見表1?？梢姡悄[塊樣乳癌患者平均年齡顯著低于腫塊樣乳癌患者（44.97±9.91/55.34±12.65），在原位癌成分（93.75%/31.34%）、微鈣化（62.50%/37.81%）、高級別核（59.38%/36.82%）、脈管癌栓（31.25%/4.98%）比率上，非腫塊樣乳癌均顯著高于腫塊樣乳癌（均Ρ＜0.05）。在ER（-）（28.13%/26.87%）、Her-2（）（31.25%/20.40%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（31.25%/40.80%）比率上，2組間無顯著性差異（均Ρ＞0.05）。

3 典型病例

非腫塊樣腫瘤發(fā)病年齡較輕，絕大部分含有導(dǎo)管內(nèi)癌，砂礫樣鈣化多見。關(guān)于以上幾個特性，有3個病例比較典型。

病例1:31歲女性，發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺片狀增厚就診，鉬靶可見右乳大片砂礫樣鈣化，病理中低分化浸潤性導(dǎo)管癌，大片導(dǎo)管內(nèi)癌，脈管癌栓，ER（-），PR（-），Her-2（）。腋窩淋巴結(jié) 21/23。2年后以左乳片狀增厚就診，鉬靶見砂粒樣鈣化，病理:中級別浸潤性導(dǎo)管癌，大部分高級別導(dǎo)管原位癌。ER（弱+），PR（-），Her-2（）。腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移（0/21）。鉬靶資料未保留。

表1 非腫塊樣導(dǎo)管癌和腫塊樣導(dǎo)管癌臨床特點(diǎn)比較

本例年輕女性，雙側(cè)乳腺相繼發(fā)生非腫塊樣腫瘤，臨床表現(xiàn)類似，鉬靶類似，病理類似。

病例2:37歲女性，乳腺疼痛當(dāng)?shù)鼐驮\，觸診（-），超聲陰性，診斷為乳腺增生，服藥無效。到上級醫(yī)院就診，鉬靶片（圖1，見封二）發(fā)現(xiàn)乳腺區(qū)段分布的砂礫樣微鈣化。病理:高級別導(dǎo)管原位癌，多灶浸潤，脈管癌栓。ER（+），PR（+），Her-2（+）。腋窩淋巴結(jié)（10/31）。

病例3:例2患者妹妹，35歲，來醫(yī)院看護(hù)姐姐期間檢查乳腺。查體局部偏硬，無腫物感，超聲發(fā)現(xiàn)兩三個＜1cm的低回聲影，鉬靶片（圖2，見封二）可見沿導(dǎo)管分布的砂礫樣鈣化。病理:浸潤性導(dǎo)管癌，大量高級別導(dǎo)管內(nèi)癌。ER（+），PR（+），Her-2（）。腋窩淋巴結(jié)（0/21）。

圖1 可見區(qū)段分布微鈣化。

圖2 可見沿導(dǎo)管分布微鈣化。

病例2和病例3是一對姐妹，青年發(fā)病，非腫塊樣腫瘤，臨床表現(xiàn)類似，鉬靶類似，病理類似。

非腫塊樣腫瘤高級別核比例較高，ER陰性率和Her-2過表達(dá)率高于腫塊型腫瘤，但本研究這三項上兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然非腫塊樣腫瘤多含有大量導(dǎo)管內(nèi)癌成分，卻有較高的概率合并脈管癌栓，遠(yuǎn)超腫塊樣乳癌。然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率卻沒有相應(yīng)升高。

4 討論

非腫塊樣乳癌有很多特性，檢索文獻(xiàn)中卻發(fā)現(xiàn)，這些特性很少和非腫塊樣腫瘤直接連接，而是各種特征之間直接或間接地互相關(guān)聯(lián)。

4.1 關(guān)于年輕患者和導(dǎo)管內(nèi)癌

Kitchen PR提出具有廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分的乳癌患者年齡較輕[1]。反之亦有人說，年輕患者的乳癌更容易有導(dǎo)管內(nèi)癌成分[2]。而非腫塊樣腫瘤絕大部分都是導(dǎo)管內(nèi)癌，年齡輕，正與以上2種說法印證。

Cronin[3]進(jìn)行一項Meta分析，統(tǒng)計了2996例行保乳手術(shù)的乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）病例，復(fù)發(fā)風(fēng)險隨年齡升高而降低。年齡＜40歲的女性10年浸潤癌復(fù)發(fā)率16%，＞40歲復(fù)發(fā)率6.5%。21%的＜40歲的女性發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。保乳復(fù)發(fā)說明腫瘤切除不凈，非腫塊樣分布的腫瘤由于范圍廣，手感不明顯，邊界不易確定，極易切除不凈。

我們的患者中，非腫塊樣乳癌多見于年輕女性，多含有大量導(dǎo)管內(nèi)癌或者全部為導(dǎo)管內(nèi)癌成分，多脈管癌栓。

大量導(dǎo)管內(nèi)癌成分表現(xiàn)為癌灶片狀蔓延，是癌灶非腫物樣發(fā)病的原因。

4.2 關(guān)于導(dǎo)管內(nèi)癌

臨床上有時見到幾毫米的結(jié)節(jié)，是浸潤性導(dǎo)管癌。比如Bae MS曾報道超聲檢出的小體積乳腺癌多為病變局限的浸潤性癌[4]。有時乳腺腺體大片癌變，卻是導(dǎo)管原位癌。說明有些導(dǎo)管內(nèi)癌會很快浸潤成為腫塊，有些卻趨向于長期像樹枝一樣沿導(dǎo)管蔓延，范圍廣大，形成非腫塊樣病變。

Shusma[5]研究彌漫性單純性導(dǎo)管內(nèi)癌和伴有浸潤性癌的導(dǎo)管內(nèi)癌，發(fā)現(xiàn)二者某些和細(xì)胞的粘附、轉(zhuǎn)移和肌上皮的侵襲有關(guān)的基因表達(dá)有所不同。那些單純性導(dǎo)管內(nèi)癌因此不易浸潤，局限在導(dǎo)管內(nèi)生長。這或許可以解釋導(dǎo)管內(nèi)癌浸潤趨向不同的原因。不易浸潤的容易形成廣泛分布的非腫塊樣乳癌。

但是即便在彌漫分布的非腫塊樣的乳腺中，仍有一部分是單純原位癌，一部分是導(dǎo)管內(nèi)癌伴浸潤甚至有脈管癌栓。如果導(dǎo)管內(nèi)癌向浸潤癌發(fā)展是基因累積介導(dǎo)的結(jié)果[6]，那么在單純的導(dǎo)管內(nèi)癌和合并浸潤癌的導(dǎo)管內(nèi)癌之間，是存在基因的進(jìn)一步差異還是只是發(fā)病早晚的問題，值得進(jìn)一步探討。

4.3 關(guān)于砂礫樣鈣化

Lee MH[7]發(fā)現(xiàn)鉬靶可見鈣化的導(dǎo)管內(nèi)癌79%可以被超聲檢測到，而鉬靶無鈣化的導(dǎo)管內(nèi)癌97%可被超聲檢測到。能被超聲檢測到說明是腫塊性病變，不能檢測到的符合本文定義的非腫塊樣腫瘤。這從另一個角度告訴大家:非腫塊樣腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)癌容易出現(xiàn)鈣化，腫塊性腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)癌鈣化率較低。所以，鉬靶引進(jìn)后，導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率升高，一部分原因就是非腫塊樣隱匿的導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率提高。

這種非腫塊樣乳癌多合并砂礫樣微鈣化。臨床上，砂礫樣鈣化也多提示導(dǎo)管內(nèi)癌?？墒墙櫺园┒际怯蓪?dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展而來的，為什么浸潤癌會比導(dǎo)管內(nèi)癌鈣化少？通過非腫塊樣腫瘤和腫塊樣腫瘤的對比，筆者發(fā)現(xiàn)，非腫塊樣腫瘤內(nèi)多導(dǎo)管原位癌，多出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)鈣化，腫塊樣腫瘤導(dǎo)管內(nèi)癌少，鈣化少。不僅支持以上說法，同時提示大家:容易合并鈣化的是長期在導(dǎo)管內(nèi)蔓延的腫瘤。短暫的原位階段后即進(jìn)展為浸潤性腫塊的導(dǎo)管癌鈣化少。

4.4 關(guān)于高級別核

據(jù)統(tǒng)計，針尖狀線樣或分支樣鈣化[8]、樹枝樣或區(qū)段分布的微鈣化多和高級別導(dǎo)管內(nèi)癌相關(guān)，不定型鈣化和低級別導(dǎo)管內(nèi)癌相關(guān)[9，10]，低級別導(dǎo)管內(nèi)癌又和腫塊樣腫瘤相關(guān)[9～11]。反之，Bae 等[4]也發(fā)現(xiàn)超聲能檢出的乳癌（腫塊型腫瘤），低級別核較多，提示了腫塊狀腫瘤某些方面的惰性。而非腫塊樣腫瘤以高級別核多見，意味著惡性程度高。

4.5 關(guān)于ER、PR、Her-2

關(guān)于ER、PR、Her-2的生物學(xué)指標(biāo)，文獻(xiàn)報道:超聲檢出的乳癌ER、PR陽性多見，鉬靶檢出的乳癌Her-2陽性多見；砂礫樣鈣化的乳癌ER陰性、Her-2過表達(dá)者多見；年輕患者Her-2過表達(dá)者多見[4]。筆者觀察的非腫塊樣乳癌多含砂礫樣鈣化、多見年輕患者，但ER陰性和Her-2過表達(dá)概率雖高，尚沒有統(tǒng)計學(xué)意義。隨著標(biāo)本量擴(kuò)大，不知可否得出陽性結(jié)論。

4.6 關(guān)于脈管癌栓

雖然導(dǎo)管內(nèi)癌成分多，我們的數(shù)據(jù)卻顯示非腫塊樣乳癌，容易伴有脈管癌栓。脈管癌栓提示將來復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危。

非腫塊樣腫瘤長期沿導(dǎo)管內(nèi)蔓延，難以及時發(fā)現(xiàn)，會給浸潤和脈管癌栓形成以充足的時間。腫瘤能夠沿導(dǎo)管長期蔓延，說明浸透導(dǎo)管基底膜的能力較弱，但是一旦浸透，侵犯血管，播散能力卻很強(qiáng)。這或許可以解釋非腫塊樣腫瘤內(nèi)脈管癌栓發(fā)生率高的現(xiàn)象，如典型病例2。

4.7 關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

為什么非腫塊樣腫瘤脈管癌栓發(fā)生率高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率卻不高？結(jié)合Cronin[3]的Meta分析，年輕女性的DCIS遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高于40歲以上女性。而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多由血行轉(zhuǎn)移導(dǎo)致。結(jié)合非腫塊樣腫瘤多DCIS多年輕女性，我們有理由相信:脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的不平行，也許提示非腫塊樣腫瘤容易血行轉(zhuǎn)移，腫塊型腫瘤容易淋巴轉(zhuǎn)移。需要長期隨訪。

Narod[12]認(rèn)為導(dǎo)管內(nèi)癌分不同的亞型，其中約20%的導(dǎo)管內(nèi)癌包含一些高風(fēng)險因素（年輕，黑人，ER、PR陰性，Her-2陽性，高級別核，體積＞5cm），預(yù)后差，死亡率高。這些風(fēng)險因素，除了種族，和筆者總結(jié)的非腫塊樣乳癌的性質(zhì)多有吻合。隨著導(dǎo)管內(nèi)癌的檢出率升高，關(guān)于治療的爭議也隨之增多[13]。在保證切緣陰性的前提下，能保乳的多可以保乳[14]。當(dāng)然，能夠保乳的，必然是腫塊狀腫瘤，這樣才能夠判斷腫瘤邊緣。

而筆者所見的非腫塊樣乳癌，雖然多含導(dǎo)管內(nèi)癌成分，但多發(fā)年輕患者，發(fā)病隱襲，彌漫性，范圍廣，易伴癌栓，似可進(jìn)一步細(xì)分為一類特殊類型的乳癌，并得到和浸潤性癌一樣積極的治療。也可將其進(jìn)一步分為單純導(dǎo)管內(nèi)癌無轉(zhuǎn)移，和有浸潤有轉(zhuǎn)移者進(jìn)一步研究，找到二者差別的原因。

臨床上片狀分布的非腫塊樣乳腺癌具有某些共同特征:年輕發(fā)病，長期沿導(dǎo)管內(nèi)蔓延，分泌性鈣化，觸診和超聲表現(xiàn)不典型，容易漏診誤診，容易形成脈管癌栓，提示預(yù)后可能較差。